ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2019-4-537-545ophthalmology-1089Research ArticleОФТАЛЬМОФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGYРекомендации по ведению пациентов с герпетическим кератитом/кератоувеитом затяжного течения: от проблем к решениюGuidelines for the Management of Patients with Herpetic Keratitis/Keratouveitis in the Long Term: from Problem to SolutionЧернаковаГ. М.ChernakovaG. M.

кандидат медицинских наук, доцент

Бескудниковский бульвар, 59а, Москва, 127486, Российская Федерация

Мичуринский проспект, 21‑б, Москва, 119192, Российская Федерация

PhD, Docent

Beskudnikovsky blvd, 59А, Moscow 127486, Russian Federation

Michurinsky ave., 21B, Moscow, 119192, Russian Federation

chernakova111@ya.ruМайчукД. Ю.MaychukD. Yu.

доктор медицинских наук, руководитель терапевтического отдела

Бескудниковский бульвар, 59а, Москва, 127486, Российская Федерация

MD, Head of Therapy Department

Beskudnikovsky blvd, 59A, Moscow 127486, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-1392-3432КлещеваЕ. А.KleshchevaE. A.

кандидат медицинских наук, ассистент

ул. Баррикадная, 2/1, Москва, 123995, Российская Федерация

Мичуринский проспект, 21‑б, Москва, 119192, Российская Федерация

PhD, assistant

Barrikadnaya str., 2/1, Moscow, 125993, Russian Federation

Michurinsky ave., 21B, Moscow, 119192, Russian Federation

ЛошкареваА. О.LoshkarevaA. O.

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник

Бескудниковский бульвар, 59а, Москва, 127486, Российская Федерация

PhD, Research Assistant

Beskudnikovsky blvd 49A, Moscow 127486, Russian Federation

СеменоваТ. Б.SemenovaT. B.

доктор медицинских наук, профессор, главный врач

Мичуринский проспект, 21‑б, Москва, 119192, Российская Федерация

MD, professor, chief physician

Michurinsky ave., 21B, Moscow, 119192, Russian Federation

ФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ООО «Герпетический центр» Российской академии медико‑технических наукРоссияThe S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Herpetic Center of the Russian Academy of Medical and Technical SciencesRussian FederationФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияThe S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State InstitutionRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ООО «Герпетический центр» Российской академии медико‑технических наукРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education, Herpetic Center of the Russian Academy of Medical and Technical SciencesRussian FederationООО «Герпетический центр» Российской академии медико‑технических наукРоссияHerpetic Center of the Russian Academy of Medical and Technical SciencesRussian Federation201927122019164537545Copyright © Чернакова Г.М., Майчук Д.Ю., Клещева Е.А., Лошкарева А.О., Семенова Т.Б., 20192019Чернакова Г.М., Майчук Д.Ю., Клещева Е.А., Лошкарева А.О., Семенова Т.Б.Chernakova G.M., Maychuk D.Y., Kleshcheva E.A., Loshkareva A.O., Semenova T.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/1089Цель

Цель: выявить проблемы, способствующие развитию затяжного течения герпетических кератитов/кератоувеитов и предложить пути их решения (с учетом результатов вирусологического обследования методом ПЦР).

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Под наблюдением находилась группа пациентов (n = 90) с герпетическими кератитами/кератоувеитами затяжного течения. Биологические секреты (слеза, слюна, сыворотка крови и моча) пациентов исследованы на наличие ДНК вируса простого герпеса (ВПГ), вируса варицелла-зостер (ВВЗ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), герпесвируса человека 6-го типа (ГВЧ-6), герпесвируса человека 7-го типа (ГВЧ-7) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).  Противогерпетическая терапия включала системное пероральное использование селективных аналогов нуклеозидов (АН) — валацикловира и фамцикловира в суточных дозах 2–3 и 1,5 г соответственно. Местная терапия включала инстилляции мидриатиков (по необходимости), нестероидных противовоспалительных средств, антибактериальных препаратов. Репаративная терапия заключалась в применении бесконсервантных инстилляций препарата ХИЛОПАРИН-КОМОД® и глазной мази ПАРИН-ПОС®.

Результаты

Результаты. Клиническая картина герпетических кератитов/кератоувеитов была представлена поверхностными формами — 22 случая, глубокими формами — 68 случаев. Положительные результаты определения ВПГ получили у 34,6 % обследованных. ВВЗ выявлен в 21 случае (28 %), ЦМВ — у 14,6 %, ВЭБ — в 28 случаях (37,3 %), ГВЧ-6 — в 37 случаях (49,3 %). Генетический материал ГВЧ-7 обнаружен у 32 % обследованных. Результаты ПЦР исследования определили назначение адекватных доз АН, что привело к купированию симптоматики в 100 % наблюдений. Активная репаративная терапия способствовала полной стойкой эпителизации на фоне системного применения АН во всех случаях в пределах 4 недель от момента обращения.

Заключение

Заключение. Результаты ПЦРобследования на продукцию герпетических вирусов в слезе/слюне/крови/моче являются решающим фактором для подтверждения этиологии кератита/кератоувеита, а также определяют назначение адекватных (повышенных) доз аналогов нуклеозидов согласно рекомендуемым схемам приема вплоть до достижения ремиссии. Препараты местной терапии должны применяться по принципу «необходимого минимума». Терапевтическая схема при герпетическом кератите/кератоувеите уже в активнойстадии должна включать местные препараты с репаративным эффектом, способствующие достижению стойкой эпителизации.

Purpose

Purpose. To identify problems contributed to the development of a chronic course of herpetic keratitis/keratouveitis and to suggest ways to solve them (taking into account the results of virological examination by PCR).

Patients and methods

Patients and methods. A group of patients (n = 90) with herpetic keratitis/keratouveitis of the prolonged course was under observation. Biological secretions (tears, saliva, blood serum and urine) of patients were investigated for the presence of herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VVZ), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), human herpesvirus type 7 (HHV-7) by polymerase chain reaction (PCR). Antiherpetic therapy included systemic oral administration of selective analogues of nucleosides (AN) — valacyclovir and phamcyclovir in daily doses of 2–3 g and 1.5 g, respectively. Local therapy included installations of mydriatic (if necessary), non-steroidal anti-inflammatory agents, antibacterial drugs. Reparative therapy consisted in prescribing conservative installations of HILOPARIN-COMOD® and PARIN-POS® ointment.

Results

Results. The clinical picture of herpetic keratitis/keratouveitis was presented by surface forms — 22 cases, deep forms — 68 cases. Positive results of HSV determination were obtained in 34.6 % of the surveyed. VZV was detected in 21 cases (28 %), CMV — in 14.6 %. EBV was detected in 28 cases (37.3 %), HHV-6 — in 37 cases (49.3 %). Genetic material of HHV-7 was found in 32 % of the examined. The results of PCR studies determined the appointment of adequate doses of nucleoside analogues (NA), which led to relief of symptoms in 100 % of cases. Active reparative therapy contributed to complete persistent epithelialization sustained by systemic use of NA in all cases within 4 weeks from the presentation.

Conclusion

Conclusion. The results of PCR examination for the production of herpetic viruses in the tear/saliva/blood/urine are crucial to confirm the etiology of keratitis/keratouveitis, as well as determine the appointment of adequate (increased) doses of nucleoside analogues according to the recommended regimens until remission is achieved. Local therapy drugs should be used on the principle of “necessary minimum”. Therapeutic scheme for herpetic keratitis/keratouveitis already in the active stage should include local drugs with reparative effect, contributing to the achievement of persistent epithelialization.

герпетический кератиткератоувеитгерпесвирусыПЦРаналоги нуклеозидовherpetic keratitiskeratouveitisherpesvirusesPCRnucleoside analoguesReferencesRobert P.Y., Traccard I., Adenis J.P., Denis F., Ranger‑Rogez S. Multiplex detection of herpesviruses in tear fluid using the “stair primers” PCR method: prospective study of 93 patients. Journal of medical virology. 2002;66(4):506–511.Robert P.Y., Traccard I., Adenis J.P., Denis F., Ranger‑Rogez S. Multiplex detection of herpesviruses in tear fluid using the “stair primers” PCR method: prospective study of 93 patients. Journal of medical virology. 2002;66(4):506–511.Миронкова Е.А., Демкин В.В., Слепова О.С., Садохина Т.С., Макаров П.В., Кугушева А.Э. Диагностика и роль ВГЧ‑6 инфекции при кератопластике высокого риска. Российский офтальмологический журнал. 2012;5(3):30–34.Mironkova E.A., Demkin V.V., Slepova O.S., Sadokhina T.S., Makarov P.V., Kugusheva A.E. Diagnostics and role of HHV‑6 infection in high‑risk kerato‑plasty. Russian ophthalmological journal = Rossiiskii oftalmologicheskii zhurnal. 2012;5(3):30–34 (In Russ.)Wilhelmus K.R., Dawson C.R., Barron B.A., Bacchetti P., Gee L., Jones D.B., Kaufman H.E., Sugar J., Hyndiuk R.A., Laibson P.R., Stulting R.D., Asbell P.A. Risk factors for herpes simplex virus epithelial keratitis recurring during treatment of stromal keratitis or iridocyclitis. Herpetic Eye Disease Study Group. The British journal of ophthalmology. 1996;80(11):969–972. DOI: 10.1136/bjo.80.11.969Wilhelmus K.R., Dawson C.R., Barron B.A., Bacchetti P., Gee L., Jones D.B., Kaufman H.E., Sugar J., Hyndiuk R.A., Laibson P.R., Stulting R.D., Asbell P.A. Risk factors for herpes simplex virus epithelial keratitis recurring during treatment of stromal keratitis or iridocyclitis. Herpetic Eye Disease Study Group. The British journal of ophthalmology. 1996;80(11):969–972. DOI: 10.1136/bjo.80.11.969Kaye S.B., Baker K., Bonshek R., Maseruka H., Grinfeld E., Tullo A., Easty D.L., Hart C.A. Human herpesviruses in the cornea. The British journal of ophthalmology. 2000;84(6):563–571. DOI: 10.1136/bjo.84.6.563Kaye S.B., Baker K., Bonshek R., Maseruka H., Grinfeld E., Tullo A., Easty D.L., Hart C.A. Human herpesviruses in the cornea. The British journal of ophthalmology. 2000;84(6):563–571. DOI: 10.1136/bjo.84.6.563Meyers‑Elliott R.H., Chitjian P.A. Immunopathogenesis of corneal inflammation in herpes simplex virus stromal keratitis: role of the polymorphonuclear leukocyte. Investigative ophthalmology and visual science. 1981;20(6):784–798.Meyers‑Elliott R.H., Chitjian P.A. Immunopathogenesis of corneal inflammation in herpes simplex virus stromal keratitis: role of the polymorphonuclear leukocyte. Investigative ophthalmology and visual science. 1981;20(6):784–798.Cao T., Xing Y., Yang Y., Mei H. Correlation between matrix metalloproteinase expression and activation of the focal adhesion kinase signaling pathway in herpes stromal keratitis. Experimental and therapeutic medicine. 2014;7(1):280–286. DOI: 10.3892/etm.2013.1407Cao T., Xing Y., Yang Y., Mei H. Correlation between matrix metalloproteinase expression and activation of the focal adhesion kinase signaling pathway in herpes stromal keratitis. Experimental and therapeutic medicine. 2014;7(1):280–286. DOI: 10.3892/etm.2013.1407Майчук Д.Ю., Лошкарева А.О., Малышева З.Г. Сравнительный анализ эффективности применения богатой тромбоцитами плазмы изолированно или в сочетании с 0,01 % сульфатированными гликозаминогликанами у пациентов с хроническими нарушениями эпителизации роговицы герпесвирусной этиологии. Офтальмохирургия. 2017;4:73–79. DOI: 10.25276/0235‑4160‑2017‑4‑73‑79Maychuk D.Yu., Loshkareva A.O., Malysheva Z.G. Comparative analysis of platelet rich plasma usage effect in monotherapy or in combination with 0.01 % sulfated glycosaminoglycans in patients with chronic corneal de‑epithelialization of herpesvirus etiology. Ophthalmosurgery = Oftal’mokhirurgiya. 2017;4:73‑79. (In Russ.) DOI: 10.25276/0235‑4160‑2017‑4‑73‑79Александрова О.И., Околов И.Н., Хорольская Ю.И., Панова И.Е., Блинова М.И. Влияние нестероидных противовоспалительных глазных капель на клетки эпителия роговицы и конъюнктивы человека в условиях in vitro. Офтальмология. 2017;14(3):251–259. DOI: 10.18008/1816‑5095‑2017‑3‑251‑259Aleksandrova O.I., Okolov I.N., Khorolskaya Yu.I., Panovа I.E., Blinova M.I. Influence of non‑steroidal anti‑inflammatory eye drops on the epithelium cells of the cornea and conjunctiva in vitro. Ophthalmology in Russia = Oftal’mologiya. 2017;14(3):251–259 (In Russ.). DOI: 10.18008/1816‑5095‑2017‑3‑251‑259Александрова О.И., Околов И.Н., Хорольская Ю.И., Панова И.Е., Блинова М.И. Возможности клеточных технологий для рациональной фармакотерапии глазных патологий. Современные технологии в офтальмологии. 2017;7:5–7.Aleksandrova O.I., Okolov I.N., Khorol’skaya Yu.I., Panova I.E., Blinova M.I. Opportunities of cellular technologies for rational pharmacotherapy of eye pathologies. Modern technologies in ophthalmology = Sovremennye tekhnologii v oftal’mologii. 2017;7:5–7 (In Russ.)Тахтаев Ю.В., Хинтуба Т.С., Околов И.Н., Хорольская Ю.И., Александрова О.И., Блинова М.И. Количественная и качественная оценка цитотоксичности антибактериальных глазных капель фторхинолонового ряда in vitro. Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. 2016;2:83–90.Takhtaev Yu.V., Khintuba T.S., Okolov I.N., Khorolskaya Yu.I., Aleksandrova O.I., Blinova M.I. Quantitative and qualitative assessment of cytotoxicity of antibacterial eye drops of fluoroquinolones in vitro. Bulletin of education and development of science of the Russian Academy of Natural Sciences = Vestnik obrazovaniya i razvitiya nauki Rossiiskoi akademii estestvennykh nauk. 2016;2:83–90 (In Russ.)Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично‑конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). СПб.: «Левша. Санкт‑Петербург»; 2003.Brzheskii V.V., Somov E.E. Cornea‑conjunctival xeroses (diagnosis, clinic, treatment). Sankt‑Peterburg: “Levsha. Sankt‑Peterburg”; 2003 (In Russ.)Чернакова Г.М., Майчук Д.Ю., Семенова Т.Б. Клиника, диагностика и терапия герпетического кератита современном этапе: три грани одной проблемы. Российский офтальмологический журнал. 2017;10(1):90–97.Chernakova G.M., Maychuk D.Yu., Semenova T.B. Сlinical manifestations, diagnostics and therapy of herpetic keratitis today: three facets of one problem. Russian ophthalmological journal = Rossiiskii oftal’mologicheskii zhurnal. 2017;10(1):90–97 (In Russ.)Rousseau A., Boutolleau D., Titier K., Bourcier T., Chiquet C., Weber M., Colin J., Gueudry J., M’Garrech M., Bodaghi B., Burrel S., Agut H., Deback C.; HEDGOF (Herpes Eye Disease Group of France), Labetoulle M. Recurrent herpetic keratitis despite antiviral prophylaxis: A virological and pharmacological study. Antiviral research. 2017;146:205–212. DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.09.013Rousseau A., Boutolleau D., Titier K., Bourcier T., Chiquet C., Weber M., Colin J., Gueudry J., M’Garrech M., Bodaghi B., Burrel S., Agut H., Deback C.; HEDGOF (Herpes Eye Disease Group of France), Labetoulle M. Recurrent herpetic keratitis despite antiviral prophylaxis: A virological and pharmacological study. Antiviral research. 2017;146:205–212. DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.09.013Frings A., Schargus M. Recovery From Amiodarone‑Induced Cornea Verticillata by Application of Topical Heparin. Cornea. 2017 Nov;36(11):1419–1422. DOI: 10.1097/ICO.0000000000001306.Frings A., Schargus M. Recovery From Amiodarone‑Induced Cornea Verticillata by Application of Topical Heparin. Cornea. 2017 Nov;36(11):1419–1422. DOI: 10.1097/ICO.0000000000001306.Кондашевская М.В. Роль гепарина в иммунных, воспалительных и репаративных процессах. Клиническая и экспериментальная морфология. 2012;4:62–69.Kondashevskaya M.V. The role of heparin in immune processes, inflammation and reparation. Clinical and experimental morphology = Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya. 2012;4:62–69 (In Russ.)Ito J., Harada N., Nagashima O., Makino F., Usui Y., Yagita H., Okumura K., Dorscheid D.R., Atsuta R., Akiba H., Takahashi K. Wound‑induced TGF‑β1 and TGF‑β2 enhance airway epithelial repair via HB‑EGF and TGF‑α. Biochemical and biophysical research communications. 2011;19;412(1):109–114. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.054Ito J., Harada N., Nagashima O., Makino F., Usui Y., Yagita H., Okumura K., Dorscheid D.R., Atsuta R., Akiba H., Takahashi K. Wound‑induced TGF‑β1 and TGF‑β2 enhance airway epithelial repair via HB‑EGF and TGF‑α. Biochemical and biophysical research communications. 2011;19;412(1):109–114. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.054Чернакова Г.М., Майчук Д.Ю., Слонимский Ю.Б., Слонимский А.Ю., Клещева Е.А., Мезенцева М.В. Новые свойства слезозаместителя, содержащего гепарин, в условиях in vitro (потенциальный противовирусный и противовоспалительный эффект). Офтальмология. 2018;15(2):182–188. DOI: 10.18008/1816‑5095‑2018‑2‑182‑188Chernakova G.M., Maychuk D.Y., Slonimsky Y.B., Slonimskiy A.Y., Kleshcheva E.A., Mezentseva M.V. New Properties of the Heparin‑Containing Drug in vitro (Potential Antiviral and Anti‑Inflammatory Effects). Ophthalmology in Russia = Oftal’mologiya. 2018;15(2):182–188 (In Russ.). DOI: 10.18008/1816‑5095‑2018‑2‑182‑188Каспаров А.А. Офтальмогерпес. М.: Медицина, 1994.Kasparov A.A. Ophthalmogerpes. Moscow: Meditsina; 1994 (In Russ.)Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. М.; 1981.Maychuk Yu.F. Viral eye diseases. Moscow; 1984 (In Russ.)Яни Е. В., Селиверстова К. Е. Консервативное лечение нейротрофических кератитов. Медицинский совет. 2017;5:162–166. DOI: 10.21518/2079‑701X‑2017‑5‑162‑166Yani E.V., Seliverstova K.E. Conservative treatment of neurotrophic keratitis. Medical Council = Meditsinskii sovet. 2017;5:162–166 (In Russ.). DOI: 10.21518/2079‑701X‑2017‑5‑162‑166Каспарова Е.А., Собкова О.И., Каспарова Е.А., Федоров А.А., Каспаров А.А. Лечебная кератопластика при гнойных язвах роговицы, развившихся на фоне нейротрофического кератита и паралитического лагофтальма. Вестник офтальмологии. 2017;133(5):32–37. DOI: 10.17116/oftalma2017133532‑37Kasparova Evg.A., Sobkova O.I., Kasparova E.A., Fedorov A.A., Kasparov A.A. Surgical treatment of purulent corneal ulcers in eyes with neurotrophic keratitis and paralytic lagophthalmos. Annals of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2017;133(5):32–37 (In Russ.). DOI: 10.17116/oftalma2017133532‑37Гулиева М.Г. Сравнительный анализ эффективности применения мягких контактных линз при лечении герпетических нейротрофических язв роговицы. Офтальмология (Аz.) 2016;1(20):58–62.Guliyeva M.G. Cjmparative analysis of efficiacy of soft contact lenses in the treatment of herpetic neyrotrophic corneal ulcers. Ophthalmology (Аz.) = Oftalmologiya (Аz.) 2016;1(20):58–62 (In Russ.)Holland E.J., Schwartz G.S. Classification of herpes simplex virus keratitis. Cornea. 1999;18(2):144–154. DOI: 10.1097/00003226‑199903000‑00002Holland E.J., Schwartz G.S. Classification of herpes simplex virus keratitis. Cornea. 1999;18(2):144–154. DOI: 10.1097/00003226‑199903000‑00002Sacchetti M., Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clinical ophthalmology. 2014;8:571–579. DOI: 10.2147/OPTH.S45921.Sacchetti M., Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clinical ophthalmology. 2014;8:571–579. DOI: 10.2147/OPTH.S45921

The authors declare that there are no conflicts of interest present.