Пациенты и методы

ophthalmology

Офтальмология

Ophthalmology in Russia

1816-50952500-0845

Ophthalmology

10.18008/1816-5095-2020-4-771-778

ophthalmology-1371

Research Article

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

CLINICAL & EXPERIMENTAL RESEARCH

Изменение концентрации ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией

Variation of Concentrations of Angiotensin II, AngiotensinConverting Enzyme and Matrix Metalloprotease-9 in Tears and Serum of Patients with Diabetic Retinopathy

https://orcid.org/0000-0002-8480-0894

Нероев

В. В.

Neroev

V. V.

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор, директор,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

MD, Professor, Corresponding Member, director,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0002-7856-8005

Чеснокова

Н. Б.

Chesnokova

N. B.

доктор биологических наук, профессор, начальник отделения патофизиологии и биохимии,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Doctor of Biological Sciences, Professor,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0001-8032-4248

Павленко

Т. А.

Pavlenko

T. A.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения патофизи‑ ологии и биохимии,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

PhD, senior research officer,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

tanya1975_@inbox.ru

https://orcid.org/0000-0003-1121-4314

Охоцимская

Т. Д.

Okhotsimskaya

T. D.

кандидат медицинских наук, врач отделения патологии сетчатки и зрительного нерва,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

PhD, senior research officer,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0001-7557-4955

Безнос

О. В.

Beznos

O. V.

научный сотрудник отделения патофизиологии и биохимии,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

research officer,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0003-4460-2620

Фадеева

В. А.

Fadeeva

V. A.

аспирант отдела патологии сетчатки и зрительного нерва,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

postgraduate,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0003-4480-1953

Стручкова

С. В.

Struchkova

S. V.

младший научный сотрудник отделения патофизиологии и биохимии,

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

research assistant,

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

ФГБУ «Национальный медицинский научно-исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияHelmholtz National Medical center of Eye DiseasesRussian Federation

2020

27122020

174771778

2020

Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Охоцимская Т.Д., Безнос О.В., Фадеева В.А., Стручкова С.В.

Neroev V.V., Chesnokova N.B., Pavlenko T.A., Okhotsimskaya T.D., Beznos O.V., Fadeeva V.A., Struchkova S.V.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/1371

Заболеваемость диабетической ретинопатией во всем мире неуклонно растет. Изучение локальных изменений метаболических процессов в глазу расширяет представления о патогенезе диабетической ретинопатии и дает перспективы для создания новых методов патогенетически обоснованной и персонализированной терапии диабетической ретинопатии.

Целью работы явилось определение концентрации ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у пациентов с диабетической ретинопатией, анализ значимости их исследования в слезной жидкости для оценки тяжести диабетической ретинопатии и обоснования методов терапии.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. В исследование включен 31 пациент с диабетической ретинопатией. Группу контроля составили здоровые добровольцы, сопоставимые по полу и возрасту. В слезной жидкости и сыворотке крови определяли концентрацию ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 методом ELISA.

Результаты

Результаты. В контрольной группе концентрация ангиотензина II в сыворотке крови составила 9,8 ± 5,5 пг/мл, в слезной жидкости — 11,8 ± 6,6 пг/мл, ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови — 82,6 ± 10,9 нг/мл, в слезной жидкости в 40 раз меньше — 2,5 ± 0,5 нг/мл, матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови — 186,3 ± 8,9 нг/мл, при этом в слезной жидкости почти в 100 раз меньше — 2,0 ± 0,9 нг/мл. У больных диабетической ретинопатией в слезной жидкости обнаружено значительное повышение концентрации исследуемых показателей по сравнению с контрольной группой: содержание ангиотензина II больше в 8 раз, ангиотензин-превращающего фермента — в 5 раз и матриксной металлопротеиназы-9 — в 3 раза. В сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией концентрация ангиотензина II была увеличена в 9 раз, ангиотензин-превращающего фермента — в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а содержание матриксной металлопротеиназы-9 практически не отличалось от контрольных значений.

Выводы

Выводы. При диабетической ретинопатии происходит значительная активация локальной и системной ренин-ангиотензиновой системы, причем на локальном уровне изменения более выражены, чем на системном. Оценка концентрации ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензина II и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости может служить объективным методом диагностики диабетической ретинопатии, а также патогенетическим обоснованием для разработки нового метода лечения — применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента локально.

Diabetic retinopathy (DR) is becoming more and more widespread disease. Investigation of local changes of metabolic pathways in the eye improves our knowledge about diabetic retinopathy pathogenesis and provide perspective for the development of new pathogenetically based and individually focused therapy of this disease.

Purpose of the study was to determine the concentrations of angiotensin II (AII), angiotensin-converting enzyme (ACE) and matrix metalloprotease-9 (MMP-9) in tears and serum of patients with diabetic retinopathy, estimate their significance for the evaluation of diabetic retinopathy severity and choice of treatment.

Patients and methods

Patients and methods. Tear and serum samples from 31 patients with diabetic retinopathy were analysed. Control group consisted of healthy volunteers of the same sex and age. Concentrations of angiotensin II, angiotensin-converting enzyme and matrix metalloprotease-9 were measured using the ELISA kits.

Results

Results: in controls angiotensin II concentration was 9.8 ± 5.5 pg/ml, in tears — 11.8 ± 6.6 pg/ml, angiotensin-converting enzyme concentration in serum was 82.6 ± 10.9 ng/ml, in tears it was 40 times lower: 2.5 ± 0.5 ng/ml, matrix metalloprotease-9 concentration in serum was 186.3 ± 8.9 ng/ml while in tears it was 100 times lower: 2.0 ± 0.9 ng/ml. In tears of patients with diabetic retinopathy levels of all 3 substances were significantly higher than in controls. Concentration of angiotensin II was 8 times higher, angiotensin-converting enzyme concentration 5 times higher and matrix metalloprotease-9 level 3 times higher. In serum angiotensin II concentration was increased 9 times, angiotensin-converting enzyme — 2 times. No difference in serum matrix metalloprotease-9 levels was observed. Thus diabetic retinopathy cause a significant activation of local and systemic rennin-angiotensin system. Local changes are more marked than systemic. Estimation of angiotensin II, angiotensin-converting enzyme and matrix metalloprotease-9 concentrations in tears can serve as an objective test for the diabetic retinopathy diagnostic and a pathogenetic rationale for the development of a new method of therapy — topical use of angiotensin-converting enzyme inhibitors.

диабетическая ретинопатияангиотензин IIангиотензин-превращающий ферментматриксная металлопретеиназа-9слезная жидкость

diabetic retinopathyangiotensin IIangiotensin-converting enzymematrix metalloprotease-9tears

References1

Нероев В.В., Зайцева О.В., Михайлова Л.А. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации по данным федеральной статистики. Российский офтальмологический журнал. 2018;11(2):5–9. DOI: 10.21516/2072-00762018-11-2-5-9

Neroev V.V., Zaytseva O.V., Mikhailova L.A. Incidence of diabetic retinopathy in the russian federation according to federal statistics. Russian Ophthalmological Journal = Rossijskij oftal’mologicheskij zhurnal. 2018;11(2):5–9 (In Russ.). DOI: 10.21516/2072-00762018-11-2-5-9

Khansari М.M., O’Neill W., Penn R., Chau F., Blair N.P., Shahidi M. Automated fine structure image analysis method for discrimination of diabetic retinopathy stage using conjunctival microvasculature images. Biomedical optics Express. 2016;7(7):597–606. DOI: 10.1364/BOE.7.002597

Khansari М.M., Wanek J., Tan M., Joslin C.E., Kresovich J.K., Camardo N., Blair N.P., Shahidi M. Assessment of conjunctival microvascular hemodynamics in stages of diabetic microvasculopathy. Scientific reports. 2017;7:45916. DOI: 10.1038/srep45916

Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях. Монография. Хабаровск: Изд. ДВГМУ; 2008.

Syrotin B.Z., Zhmerenetsky K.V. Microcirculation in cardiovascular diseases Monograph. Habarovsk: Izdatel’stvo DVGMU; 2008 (In Russ.)

Бикбов М.М., Суркова В.К. Прогностическое значение изменений конъюнктивы и роговицы при сахарном диабете. Вестник офтальмологии. 2019;135(1):90–97. DOI: 10.17116/oftalma201913501190

Bikbov M.M., Surkova V.K. Prognostic value of changes in the cornea and conjunctiva in diabetes mellitus. Annals of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2019;135(1):90–97 (In Russ.). DOI: 10.17116/oftalma201913501190

Dogru M., Katakami C., Inoue M. Tear function and ocular surface changes in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ophthalmology. 2001;108(3):586–592. DOI: 10.1016/S0161-6420(00)00599-6

Нугуманова А.М., Хамитова Г.Х. Биохимическое исследование слёзной жидкости у больных сахарным диабетом и синдромом «сухого глаза». Казанский медицинский журнал. 2013;94(5):733–735.

Nugumanova A.M., Khamitova G.H. Biochemical studies of tears in patients with diabetes mellitus and dry eye syndrome. Kazan medical journal = Kazanskij medicinskij zhurnal. 2013;94(5):733–735 (In Russ.).

Han S.B., Yang H.K., Hyon J.Y. Influence of diabetes mellitus on anterior segment of the eye. Clinical Interventions in Aging. 2018;14:53–63. DOI: 10.2147/CIA.S190713

Csosz E., Deak E., Kallo G., Csutak A., Tozser J., Diabetic retinopathy: Proteomic approaches to help the differential diagnosis and to understand the underlying molecular mechanisms. Journal of Proteomics. 2017;150:351–358. DOI: 10.1016/j.jprot.2016.06.034

Чеснокова Н.Б., Григорьев А.В., Павленко Т.А., Никольская И.И., Кост О.А., Казанская Н.Ф. Компоненты локальной РАС глаза, роль в офтальмопатологии. Вестник РАМН. 2003;9:29–32.

Chesnokova N.B., Grigoryev A.V., Pavlenko T.A., Nikolskaya I.I., Kost O.А., Kazanskaya N.F. Local renin-angiotensin system of the eye, the role in ophthalmopathology. Annals of the Russian academy of medical sciences = Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2003;9:29–32 (In Russ.).

Funatsu H., Yamashita H. Pathogenesis of diabetic retinopathy and the renin-angiotensin system. Ophthalmic and physiological optics. 2003;23(6):495–501. DOI: 10.1046/j.1475-1313.2003.00134.x

Holappa M., Vapaatalo H., Vaajanen A. Many Faces of Renin-angiotensin System — Focus on Eye. The Open Ophthalmology Journal. 2017;11:122–142. DOI: 10.2174/1874364101711010122

Ishizaki E., Takai S., Ueki M., Maeno T., Maruichi M., Sugiyama T., Oku H., Ikeda T., Miyazaki M. Correlation between angiotensin-converting enzyme, vascular endothelial growth factor, and matrix metalloproteinase-9 in the vitreous of eyes with diabetic retinopathy. American Journal of Ophthalmology. 2006;141(1):129– 134. DOI: 10.1016/j.ajo.2005.08.066

Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Современный взгляд на роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии. Российский медицинский журнал. Клиническая Офтальмология. 2012;13(2):52–59.

Ryabina M.V., Okhotsimskaya T.D. Modern view upon the role of renin-angiotensin system in the diabetic retinopathy pathogenesis. Russian Medical Journal Clinical Ophthalmology = Rossijskiy meditsinskiy zhurnal. Klinitcheskaya oflal’mologiya. 2012;13(2):52–59 (In Russ.).

Коненков В.И., Климонтов В.В., Тян Н.В., Черных В.В. Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-VEGF-терапии (Обзор литературы). Офтальмохирургия. 2013;4:111–115.

Konenkov V.I., Klimontov V.V., Tjan N.V., Chernykh V.V. Angiogenesis in proliferative diabetic retinopathy: perspectives of anti-VEGF therapy (Review). Ophthalmosurgery = Oftal’mohirurgiya. 2013;4:111–115 (In Russ.).

White A. Jr, Cheruvu S.C., Sarris M., Liyanage S.S., Lumbers E., Chui J., Wakefield D., McCluskey P.J. Expression of classical components of the renin-angiotensin system in the human eye. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2015;16(1):59– 66. DOI: 10.1177/1470320314549791

Lopez-Sublet M., Elourimi G., Caratti di Lanzacco L., Persu A., Danser A.HJ, Lambert M. Focus on increased serum angiotensin-converting enzyme level: From granulomatous diseases to genetic mutations. Clinical biochemistry. 2018;59:1–8. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2018.06.010

Яровая Г.А., Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее (к 90-летию открытия системы). Биоорганическая химия. 2015;41(3):245– 259.

Yarovaya G.A., Neshkova A.E. Past and present research on the kallikrein-kinin system (On the 90th anniversary of the discovery of the system). Russian journal of bioorganic chemistry = Bioorganicheskaya himiya. 2015;41(3):245–259 (In Russ.).

Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P., Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Annals of internal medicine. 1991;114(6):464–469. DOI: 10.7326/0003-4819-114-6-464

Степанова Ю.И., Гончар И.А. Эндотелин-зависимые эффекты при цереброваскулярной патологии ишемического генеза. Медицинские новости. 2013;10:12–18.

Stepanova Yu.I., Gonchar I.A. Endothelin-dependent effects in cerebrovascular pathology of ischemic genesis. Medical news = Medicinskie novosti. 2013;10:12–18 (In Russ.).

Roldan-Pallares M., Rollin R., Martinez-Montero J.C., Fernandez-Cruz A., BravoLlata C., Fernandez-Durango R. Immunoreactive endothelin-1 in the vitreous humor and epiretinal membranes of patients with proliferative diabetic retinopathy. Retina. 2007;27(2):222–235. DOI: 10.1097/01.iae.0000231376.76601.40

Бенделик Е.К., Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Мошетова Л.К., Яровая Г.А., Кост О.А. Участие ангиотензин-превращающего фермента в патогенезе постконтузионных нарушений офтальмотонуса и гемодинамики. Вопросы медицинской химии. 1999;45(3):250–255.

Bendelic E.C., Dotsenko V.L., Neshkova E.A., Moshetova L.C., Yarovaya G.A., Kost O.A. The role of angiotensinconverting enzyme in pathogenesis of post-contusion disorders of ophthalmotonus and hemodynamics. Problems of Medical Chemistry = Voprosy medicinskoi himii. 1999;45(3):250–255 (In Russ.).

Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Кост О.А., Никольская И.И., Павленко Т.А. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе у больных диабетической ретинопатией. Вестник офтальмологии. 2006;122(3):11–14.

Neroev V.V., Chesnokova N.B., Okhotsimskaia T.D., Riabina M.V., Kost O.A., Nikol’skaia I.I., Pavlenko T.A. Activity of angiotensin-converting enzyme in the blood and tear of patients with diabetic retinopathy. Annals of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2006;122(3):11–14 (In Russ.).

Нероев В.В., Охоцимская Т.Д., Фадеева В.А., Рябина М.В., Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Безнос О.В. Влияние интравитреального введения ингибитора ангиогенеза на концентрацию ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезной жидкости у больных с диабетическим макулярным отеком. Проблемы эндокринологии. 2019;65(2):72–78. DOI: 10.14341/probl9710

Neroev V.V., Okhotsimskaia T.D., Fadeeva V.A., Riabina M.V., Chesnokova N.B., Pavlenko T.A., Beznos O.V. The effect of intravitreal angiogenesis inhibitor administration on the concentration of angiotensin-converting enzyme in blood serum and lacrimal fluid in patients with diabetic macular edema. Problems of Endocrinology = Problemy ehndokrinologii. 2019;65(2):72–78 (In Russ.). DOI: 10.14341/probl9710

Мазовка К.Е., Ткачев А.В. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания. Практическая медицина. 2014;1(77):53–56.

Mazovka K.E., Tkachev A.V. Expression of matrix metalloproteinases-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 in intestinal mucosa in patients with ulcerative colitis according to disease activity. Practical medicine = Prakticheskaya medicina. 2014;1(77):53–56(In Russ.).

Чернигова Е.И., Аксененко М.Б., Рукша Т.Г. Матриксная металлопротеиназа 9 как маркер хронического воспаления при дермальных васкулитах. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015;18(1):34–37.

Chernigova E.I., Aksenenko M.B., Ruksha T.G. Matrix metalloproteinase 9 as a marker of chronic inflammation in cutaneous vasculitis. Russian journal of skin and venereal diseases = Rossijskiy zhurnal kozhnyh i venericheskih bolezney. 2015;18(1):34–37 (In Russ.).

Jayashree K., Yasir M., Senthilkumar G.P., Ramesh B.K., Mehalingam V., Mohanraj P.S. Circulating matrix modulators (MMP-9 and TIMP-1) and their association with severity of diabetic retinopathy. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews. 2018;12(6):869–873. DOI: 10.1016/j.dsx.2018.05.006

Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы. Классификация. Механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;61(1):113–125.

Yarmolinskaya M.I., Molotkov A.S., Denisova V.M. Matrix metaloproteinases and inhibitors: clasification, mechanism of action. Journal of obstetrics and women’s diseases = Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney. 2012;61(1):113–125 (In Russ.).

Lam-Franco L., Perfecto-Avalos Y., Patiño-Ramírez B.E., Rodríguez García A. IL-1α and MMP-9 tear levels of patients with active ocular rosacea before and after treatment with systemic azithromycin or doxycycline. Ophthalmic Research. 2018;60(2):109–114. DOI: 10.1159/000489092

Jin Y., Han H.C., Lindsey M.L. ACE inhibitors to block MMP-9 activity: New functions for old inhibitors. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2007;43:664– 666. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2007.09.002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.