ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2021-3-546-551ophthalmology-1612Research ArticleОФТАЛЬМОФАРМАКОЛОГИЯPHARMACOLOGYПерсонализированный подход к лечению первичной открытоугольной глаукомыA Personalized Approach to the Treatment of Primary Open-Angle Glaucomahttps://orcid.org/0000-0002-2318-5509ОнищенкоА. Л.OnishchenkoA. L.

Онищенко Александр Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой офтальмологии 

пр. Строителей, 5, Новокузнецк, Кемеровская область, 654005

Onishchenko Alexander L., MD, Professor, head of the Ophthalmology department 

Stroiteley ave., 5, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

onishchenkoal@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6857-7453МальцеваН. В.MaltsevaN. V.

Мальцева Нина Васильевна - доктор биологических наук, заведующая научно-исследовательской лабораторией молекулярной биологии 

пр. Строителей, 5, Новокузнецк, Кемеровская область, 654005

Maltseva Nina V., Dr. of Biology, head of the Research laboratory of molecular biology 

Stroiteley ave., 5, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

СмирноваА. Ш.SmirnovaA. Sh.

Смирнова Анна Шамильевна - младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории молекулярной биологии 

пр. Строителей, 5, Новокузнецк, Кемеровская область, 654005

Smirnova Anna S., junior researcher of Research laboratory of molecular biology 

Stroiteley ave., 5, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

https://orcid.org/0000-0002-7677-5334КазанцеваО. М.KazantsevaO. M.

Казанцева Ольга Михайловна - младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории молекулярной биологии 

пр. Строителей, 5, Новокузнецк, Кемеровская область, 654005

Kazantseva Olga M., junior researcher of Research laboratory of molecular biology 

Stroiteley ave., 5, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

https://orcid.org/0000-0002-3943-1188МакогонС. И.MakogonS. I.

Макогон Светлана Ивановна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры 

пр. Строителей, 5, Новокузнецк, Кемеровская область, 654005

Makogon Svetlana I., PhD, Associate Professor of the Department 

Stroiteley ave., 5, Novokuznetsk, Kemerovo Region, 654005

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovokuznetsk State Institute of Postgraduate MedicineRussian Federation202101102021183546551Copyright © Онищенко А.Л., Мальцева Н.В., Смирнова А.Ш., Казанцева О.М., Макогон С.И., 20212021Онищенко А.Л., Мальцева Н.В., Смирнова А.Ш., Казанцева О.М., Макогон С.И.Onishchenko A.L., Maltseva N.V., Smirnova A.S., Kazantseva O.M., Makogon S.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/1612

Цель — изучение полиморфизмов генов, влияющих на гипотензивную эффективность инстилляций тимолола при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ).

Пациенты и методы

Пациенты и методы. В исследование включены 39 пациентов русской национальности (29 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 53 до 89 лет с диагнозом ПОУГ. Внутриглазное давление (ВГД) измеряли исходно (без лечения) и через 2 недели после применения инстилляций 0,5 % раствора тимолола. Рассчитывали коэффициент снижения ВГД от исходного уровня (∆Д). Генотипирование пациентов осуществляли по полиморфным локусам ММР1-160insG, MMP12A-82G, TIMP1C536T, ADRB1Arg389Gly, ADRB1Ser49Gly, NAT2Lys268Arg, GSTP1Ile105Val с помощью метода аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты

Результаты. Носительство гомозиготного генотипа GSTP1Ile105Ile обусловило лучший офтальмогипотензивный эффект тимолола (∆Д ≥ 20 %), вероятность которого была в 5,6 раз выше в сравнении с недостаточным гипотензивным эффектом (∆Д < 20 %). Не установлено влияние полиморфизмов MMP12A-82G, TIMP1C536T, ADRB1Arg389Gly, NAT2Lys268Arg на эффективность снижения ВГД тимололом в «лучших» глазах. В «худших» глазах выявлена связь носительства сочетания диких генотипов GSTP1Ile105Ile×NAT2Lys268Lys с лучшим ответом пациентов на инстилляции тимолола. Средний офтальмогипотензивный эффект (10 ≤ ∆Д < 20 %) у таких носителей более чем в 11 раз вероятней, чем недостаточный клинический эффект (∆Д < 10 %).

Заключение

Заключение. Носительство дикого генотипа GSTP1Ile105Ile детерминирует максимальный офтальмогипотензивный эффект тимолола и может быть прогностическим маркером эффективного лечения пациентов с ПОУГ. Сочетание диких генотипов GSTP1Ile105Ile×NAT2Lys268Lys может способствовать лучшему терапевтическому эффекту тимолола, а мутантных — препятствовать ему.

Aim — to study of gene polymorphisms affecting the effectiveness of timolol treatment of primary open-angle glaucoma.

Patients and Methods

Patients and Methods. The study included 39 Russian patients (29 women and 10 men) aged 53 to 89 years old with a diagnosis of primary open-angle glaucoma (POAG). Intraocular pressure (IOP) was measured before the start of therapy and after 2 weeks during treatment. Сoefficient of decrease in IOP was calculated in percentage of its initial level (∆D). Patients were genotyped according to the polymorphic loci MMP1-160insG, MMP12A-82G, TIMP1C536T, ADRB1Arg389Gly, ADRB1Ser49Gly, NAT2Lys268Arg, GSTP1Ile105Val using the corresponding SNP-express reagent kits (NPF Lytech, Moscow).

Results

Results. No effect of MMP12A-82G, TIMP1C536T, ADRB1Arg389Gly, NAT2Lys268Arg polymorphisms on efficiency of reduction of IOP under action of thymolol in “best” eyes was revealed. The carriage of a homozygous genotype GSTP1Ile105Ile resulted in the best ophthalmic hypotensive effect of a timolol (∆D ≥ 20 %), which probability was 5.63 times higher in comparison with ∆D < 20 %. In the “worst” eyes, the association of carriage of a combination of wild genotypes GSTP1Ile105Ile×NAT2Lys268Lys with the best response of patients to timolol was revealed. The ophthalmic hypotensive effect of 10 ≤ ∆D < 20 % in such carriers was more than 11 times more likely than ∆D < 10 %.

Conclusion

Conclusion. The carriage of the wild genotype GSTP1Ile105Ile determines the best ophthalmic hypotensive effect of timolol and can be a prognostic marker for the effective treatment of patients with POAG. The combination of wild genotypes GSTP1Ile105Ile×NAT2Lys268Lys can contribute to the better therapeutic effect of timolol, and mutant ones can prevent it.

терапия глаукомытимололгенполиморфизмN-ацетилтрансфераза 2глутатион-S-трансфераза Р1офтальмогипотензивный эффектglaucomatimololgenepolymorphismN-acetyltransferase 2glutathione-S-transferase P1ophthalmic hypotensive effectReferencesНациональное руководство по глаукоме: для практикующих врачей. Под ред. проф. Е.А. Егорова, проф. Ю.С. Астахова, проф. В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.National Glaucoma Guide: for practitioners. Eds. prof. E.A. Egorov, prof. Yu.S. Astakhov, prof. V.P. Yerichev. Moscow: GEOTAR-Media, 2015 (In Russ.).Егоров Е.А., Еричев В.П., Онищенко А.Л., Петров С.Ю., Куроедов А.В., Антонов А.А., Витков А.А. Системные факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы. Российский медицинский журнал. Клиническая офтальмология. 2018;3:140–145. DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-3-140-145Egorov E.A., Erichev V.P., Onishchenko A.L., Petrov S.Yu., Kuroedov A.V., Antonov A.A., Vitkov A.A. Systemic risk factors for developing of primary open-angle glaucoma. Russian Medical Journal. Clinical Ophthalmology = Rossiyskiy medicinskiy zhurnal. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2018;3:140–145 (In Russ.). DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-3-140-145Онищенко А.Л., Лихачева И.Г., Ткачев В.А., Пластинина С.Л. Изучение факторов недостаточной приверженности к лечению больных первичной глаукомой. Глаукома. 2009;3:32−35.Onishchenko A.L., Likhacheva I.G., Tkachev V.A., Plastinina S.L. Study of factors of insufficient adherence to the treatment of patients with primary glaucoma. National Journal glaucoma = Natsional’nyi zhurnal glaucoma. 2009;3:32−35 (In Russ.).Онищенко А.Л., Колбаско А.В., Исаков И.Н., Ширина М.А. Изучение причин врачебной инертности при лечении больных глаукомой. Вестник офтальмологии. 2013;6:58–61.Onishchenko A.L., Kolbasko A.V., Isakov I.N., Shirina M.A. The study of the causes of medical inertness in the treatment of patients with glaucoma. Annals of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2013;6:58–61 (In Russ.).Weinreb R.N., Liebermann J. Медикаментозное лечение глаукомы. 7-й Консенсус Всемирной глаукомной ассоциации. СПб.: Издательство Н-Л, 2014.Weinreb R.N., Liebermann J. Drug treatment of glaucoma. 7th Consensus of the World Glaucoma Association. Saint-Peterborg: Publishing house N-L, 2014 (In Russ.).Сычев Д.А., Рожков А.В., Алексеев И.Б. Фармакогенетика при лечении глаукомы: настоящее и будущее. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2016;1:13–17.Sychev D.A., Rozhkov A.V., Alekseev I.B. Pharmacogenetics in the treatment of glaucoma: present and future. Pharmacogenetics and pharmacogenomics = Farmakogenetika i farmakogenomika. 2016;1:13–17 (In Russ.).Еричев В.П., Онищенко А.Л., Куроедов А.В., Петров С.Ю., Брежнев А.Ю., Антонов А.А., Витков А.А., Мураховская Ю.К. Офтальмологические факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы. Российский медицинский журнал. Клиническая офтальмология. 2019;2:81–86. DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-2-81-86Yerichev V.P., Onishchenko A.L., Kuroedov A.V., Petrov S.Yu., Brezhnev A.Yu., Antonov A.A., Vitkov A.A., Murakhovskaya Yu.K. Ophthalmic risk factors for the development of primary open-angle glaucoma. Russian Medical Journal. Clinical Ophthalmology = Rossiyskiy medicinskiy zhurnal. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2019;2:81–86 (In Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-2-81-86Куроедов А.В., Брежнев А.Ю., Егоров Е.А., Кондракова И.В., Баранова Н.А., Городничий В.В., Овчинников Ю.В., Захарова М.А., Гапонько О.В., Фомин Н.Е., Огородникова В.Ю. Производные характеристики офтальмотонуса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой до и после оперативного лечения при круглосуточном мониторировании с применением современных технологий (пилотное исследование). Российский медицинский журнал. Клиническая офтальмология. 2016;17(2):65–74. DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-2-65-74KuroedovA.V., BrezhnevA.Yu., Egorov E.A., Kondrakova I.V., Baranova N.A., Gorodnichy V.V., Ovchinnikov Yu.V., Zakharova M.A., Gaponko O.V., Fomin N.E., Ogorodnikova V.Yu. Derivative characteristics of ophthalmotonus in patients with primary open-angle glaucoma before and after surgical treatment during round-the-clock monitoring using modern technologies (pilot study). Russian Medical Journal. Clinical Ophthalmology = Rossiyskiy medicinskiy zhurnal. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2016;17(2):65–74 (In Russ.). DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-2-65-74Kass M.A., Heuer D.K., Higginbotham E.J., Johnson C.A., Keltner J. L., Miller J.P., Parrish R., Wilson M. R., Gordon M.O. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):701–713; discussion 829–830. DOI: 10.1001/archopht.120.6.701Kass M.A., Heuer D.K., Higginbotham E.J., Johnson C.A., Keltner J. L., Miller J.P., Parrish R., Wilson M. R., Gordon M.O. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):701–713; discussion 829–830. DOI: 10.1001/archopht.120.6.701Schwartz S.G., Puckett B.J., Allen R.C., Castillo I.G., Leffler C.T. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers. Ophthalmology. 2005 Dec; 112(12):2131–136. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.08.014Schwartz S.G., Puckett B.J., Allen R.C., Castillo I.G., Leffler C.T. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers. Ophthalmology. 2005 Dec; 112(12):2131–136. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.08.014Nieminen T., Uusitalo H., Mäenpää J., Turjanmaa V., Rane A., Lundgren S., Ropo A., Rontu R., Lehtimäki T., Kähönen M.. Polymorphisms of genes CYP2D6, ADRB1 and GNAS1 in pharmacokinetics and systemic effects of ophthalmic timolol. A pilot study. Eur. J Clin Pharmacol. 2005 Dec;61(11):811–819. Epub 2005 Nov 17. DOI: 10.1007/s00228-005-0052-4Nieminen T., Uusitalo H., Mäenpää J., Turjanmaa V., Rane A., Lundgren S., Ropo A., Rontu R., Lehtimäki T., Kähönen M.. Polymorphisms of genes CYP2D6, ADRB1 and GNAS1 in pharmacokinetics and systemic effects of ophthalmic timolol. A pilot study. Eur. J Clin Pharmacol. 2005 Dec;61(11):811–819. Epub 2005 Nov 17. DOI: 10.1007/s00228-005-0052-4Schwartz S.G., Higashide Т., Brantley M.A. Pharmacogenomics in Ophthalmology. Chapter from book Omics for Personalized Medicine. 2013:761–772. DOI: 10.1007/978-81-322-1184-6 32Schwartz S.G., Higashide Т., Brantley M.A. Pharmacogenomics in Ophthalmology. Chapter from book Omics for Personalized Medicine. 2013:761–772. DOI: 10.1007/978-81-322-1184-6 32Rönkkö S., Rekonen P., Kaarniranta K., Puustjärvi T., Teräsvirta M., Uusitalo H. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the chamber angle of normal eyes and patients with primary open-angle glaucoma and exfoliation glaucoma. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007;245(5):697–704. DOI: 10.1007/s00417-006-0440-1Rönkkö S., Rekonen P., Kaarniranta K., Puustjärvi T., Teräsvirta M., Uusitalo H. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the chamber angle of normal eyes and patients with primary open-angle glaucoma and exfoliation glaucoma. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007;245(5):697–704. DOI: 10.1007/s00417-006-0440-1Kowalski M, Walczak A, Majsterek I. Matrix metalloproteinases (MMPs): modern molecular markers of open-angle glaucoma diagnosis and therapy. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008;Oct 31;62:582–592.Kowalski M, Walczak A, Majsterek I. Matrix metalloproteinases (MMPs): modern molecular markers of open-angle glaucoma diagnosis and therapy. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008;Oct 31;62:582–592.Markiewicz L., Majsterek I., Przybylowska K., Dziki L, Waszczyk M, Gacek M, Kaminska A, Szaflik J, Szaflik JP. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1β and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmologica. 2013;91(7):516–523. DOI: 10.1111/aos.12149Markiewicz L., Majsterek I., Przybylowska K., Dziki L, Waszczyk M, Gacek M, Kaminska A, Szaflik J, Szaflik JP. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1β and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmologica. 2013;91(7):516–523. DOI: 10.1111/aos.12149Ahmad H., Singh S.V., Medh R.D., Ansari G. A., Kurosky A., Awasthi Y. C. Differential expression of alpha, mu and pi classes of isozymes of glutathione S-transferase in bovine lens, cornea, and retina. Arch Biochem Biophys. 1988;266(2):416–426. DOI: 10.1016/0003-9861(88)90273-1Ahmad H., Singh S.V., Medh R.D., Ansari G. A., Kurosky A., Awasthi Y. C. Differential expression of alpha, mu and pi classes of isozymes of glutathione S-transferase in bovine lens, cornea, and retina. Arch Biochem Biophys. 1988;266(2):416–426. DOI: 10.1016/0003-9861(88)90273-1Huang Q.L., Lou M.F., Straatsma BR, Horwitz J. Distribution and activity of glutathione-S-transferase in normal human lenses and in cataractous human epithelia. Curr. Eye Res. 1993;5:433–437. DOI: 10.3109/02713689309024625Huang Q.L., Lou M.F., Straatsma BR, Horwitz J. Distribution and activity of glutathione-S-transferase in normal human lenses and in cataractous human epithelia. Curr. Eye Res. 1993;5:433–437. DOI: 10.3109/02713689309024625Bhosale P., Larson A.J., Frederick J.M., Southwick K., Thulin C.D., Bernstein P.S. Identification and Characterization of a Pi Isoform of Glutathione S-Transferase (GSTP1) as a Zeaxanthin-binding Protein in the Macula of the Human Eye. J. Biol. Chem. 2004;279(47):49447–49454. DOI: 10.1074/jbc.M405334200Bhosale P., Larson A.J., Frederick J.M., Southwick K., Thulin C.D., Bernstein P.S. Identification and Characterization of a Pi Isoform of Glutathione S-Transferase (GSTP1) as a Zeaxanthin-binding Protein in the Macula of the Human Eye. J. Biol. Chem. 2004;279(47):49447–49454. DOI: 10.1074/jbc.M405334200Eaton D.L., Bammler T.K. Concise review of the glutathione S-transferases and their significance to toxicology. Toxicol Sci. 1999;49:156–164. DOI: 10.1093/toxsci/49.2.156)Eaton D.L., Bammler T.K. Concise review of the glutathione S-transferases and their significance to toxicology. Toxicol Sci. 1999;49:156–164. DOI: 10.1093/toxsci/49.2.156)Zimniak P., Nanduri B., Pikuła S., Bandorowicz-Pikuła J, Singhal S.S., Srivastava S.K., Awasthi S., Awasthi Y.C. Naturally occurring human glutathione Stransferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur. J. Biochem. 1994;224(3):893–899. DOI: 10.0.1111/j.14321033.1994.00893.xZimniak P., Nanduri B., Pikuła S., Bandorowicz-Pikuła J, Singhal S.S., Srivastava S.K., Awasthi S., Awasthi Y.C. Naturally occurring human glutathione Stransferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur. J. Biochem. 1994;224(3):893–899. DOI: 10.0.1111/j.14321033.1994.00893.xWatson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T. E.; Bell D. A. Human glutathione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis. 1998;19(2):275–280. DOI: 10.1093/carcin/19.2.275Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T. E.; Bell D. A. Human glutathione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis. 1998;19(2):275–280. DOI: 10.1093/carcin/19.2.275Мельниченко М.А., Мальцева Н.В, Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Забелин В.И., Онищенко А.Л. Ассоциация генетических полиморфизмов глутатион-Sтрансферазы-π1 с офтальмопатологией у работников металлургического производства. Молекулярная медицина. 2011;1:22–27.Melnichenko M.A., Maltseva N.V., LykovaO.F., KonyshevaT.V., Zabelin V.I., OnishchenkoA.L. Association of glutathioneS-transferase-π1 genetic polymorphisms with ophthalmopathology in metallurgical workers. Molecular medicine = Molekuljarnaja medicina. 2011;1:22–27 (In Russ.).Yu Y., Weng Y., Guo J., Chen G., Yao K. Association of glutathione S transferases polymorphisms with glaucoma: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1):e54037. DOI: 10.1371/journal.pone.0054037Yu Y., Weng Y., Guo J., Chen G., Yao K. Association of glutathione S transferases polymorphisms with glaucoma: a meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1):e54037. DOI: 10.1371/journal.pone.0054037

The authors declare that there are no conflicts of interest present.