ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2021-4-897-907ophthalmology-1697Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL & EXPERIMENTAL RESEARCHКлинико-генетические корреляции при наследственных заболеваниях сетчатки с мутациями в гене ABCA4 у пациентов российской популяцииClinical and Genetic Correlations of Inherital Retinal Disease with Mutations in the ABCA4 Gene by Patients of the Russian Populationhttps://orcid.org/0000-0001-7264-396XЗольниковаИ. В.ZolnikovaI. V.

Зольникова Инна Владимировна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клиническойфизиологии зрения им. С.В. Кравкова

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Zolnikova Inna V., MD, senior research, S.V. Kravkov department of clinical physiology of vision

Sadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

innzolnikova@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7765-3307КадышевВ. В.KadyshevV. V.

Кадышев Виталий Викторович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии

ул. Москворечье, 1, Москва,115522

Kadyshev Vitaly V.,PhD, senior researcher, laboratory genetic epidemiology

Moskvorechie str., 1, Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0002-0972-5118МарахоновА. В.MarakhonovA. V.

Марахонов Андрей Владимирович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории генети‑ческой эпидемиологии

ул. Москворечье, 1, Москва,115522

Marakhonov Andrey V., PhD in Biology, senior researcher of laboratory genetic epidemiology

Moskvorechie str., 1, Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0003-4676-544XЧернякА. Б.ChernyakA. B.

Черняк Александра Борисовна, студентка

ул. Островитянова, 1, Москва, 117997

Chernyak Alexandra B., student

Ostrovitianov str., 1, Moscow, 117997

https://orcid.org/0000-0002-3553-9896МилашС. В.MilashS. V.

Милаш Сергей Викторович, научный сотрудник отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Milash Sergey V., researcher, department of refraction pathology, binocular vision and ophthalmoergonomics

Sadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

БобровскаяЮ. А.BobrovskayaYu. A.

Бобровская Юлия Андреевна, врач-офтальмолог детского консультативно-поликлинического отделения

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Bobrovskaya Julia A., children consultant of clinic department

Sadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

УраковаН. А.UrakovaN. A.

Уракова Наталья Александровна, кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог взрослого консультативно-поликлинического отделения

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Urakova Natalia A., PhD, adult consultant of clinic department

Sadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

КокоеваН. Ш.KokoevaN. Sh.

Кокоева Нина Шотаевна, врач-офтальмолог детского консультативно-поликлинического отделения

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Kokoeva Nina Sh., children consultant and clinic department

Sadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0002-3133-8018КуцевС. И.KutsevS. I.

Куцев Сергей Иванович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор

ул. Москворечье, 1, Москва,115522

Kuzev Sergei I., MD, Professor, Corresponding Member of the RAS, director

Moskvorechie str., 1, Moscow, 115522

https://orcid.org/0000-0003-3586-3458ЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.

Зинченко Рена Абульфазовна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научно-клинической работе

ул. Москворечье, 1, Москва,115522

Zinchenko Rena A., MD, Professor, deputy director for scientific and clinical work, the head of the laboratory of genetic epidemiology

Moskvorechie str., 1, Moscow, 115522

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation202129122021184897907Copyright © Зольникова И.В., Кадышев В.В., Марахонов А.В., Черняк А.Б., Милаш С.В., Бобровская Ю.А., Уракова Н.А., Кокоева Н.Ш., Куцев С.И., Зинченко Р.А., 20212021Зольникова И.В., Кадышев В.В., Марахонов А.В., Черняк А.Б., Милаш С.В., Бобровская Ю.А., Уракова Н.А., Кокоева Н.Ш., Куцев С.И., Зинченко Р.А.Zolnikova I.V., Kadyshev V.V., Marakhonov A.V., Chernyak A.B., Milash S.V., Bobrovskaya Y.A., Urakova N.A., Kokoeva N.S., Kutsev S.I., Zinchenko R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/1697Цель исследования

Цель исследования: изучить клинико-генетические корреляции у пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки с мутациями в гене ABCA4 в Российской Федерации.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. В исследование включен 21 пациент из российской популяции в возрасте от 7 лет до 51 года (средний возраст 20 ± 11 лет) с остротой зрения при максимально возможной коррекции от 0,02 до 0,6 (0,14 ± 0,11) с ABCA4-ассоциированной патологией сетчатки, верифицированной молекулярно-генетическими методами. Всем пациентам были выполнены стандартное офтальмологическое обследование и фотофиксация, спектральная оптическая когерентная томография и аутофлюоресценция глазного дна (СОКТ), зарегистрирована максимальная электроретинограмма (ЭРГ), высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц и макулярная хроматическая ЭРГ на красный стимул. При молекулярно-генетическом исследовании использованы секвенирование последнего поколения (NGS) и прямое секвенирование по Сэнгеру.

Результаты

Результаты. При ABCA4-ассоциированной болезни Штаргардта генотип из «частых» мутаций [p.L541P, p.A1038V] установлен у 9 пациентов, из них в двух случаях он сочетался с еще одной «частой» мутацией p.G1961E. При генотипе [p.L541P, p.A1038V] у 4 пациентов был выявлен «тяжелый» фенотип болезни Штаргардта 1-го типа (STGD1). У одного из пациентов с этими мутациями в гомозиготном состоянии выявлена ABCA4-ассоциированная колбочко-палочковая дистрофия сетчатки (CORD3), клинически схожая с вторичной дистрофией сетчатки. Для пациентов при сочетании мутаций p.L541P, p.A1038V и p.G1961E установлена легкая степень заболевания. При мутации p.R653C в гомозиготном состоянии выявлен пигментный ретинит (RP19). Данные клинической картины и аутофлюоресценции были полиморфны у всех обследованных.

Выводы

Выводы. Исследование с использованием офтальмологических, молекулярно-генетических и инструментальных методов позволяет, во-первых, расширить спектр клинических признаков наследственной патологии органа зрения, обусловленной мутациями в гене АВСА4, во-вторых, расширить спектр мутаций данного гена для пациентов Российской Федерации, в-третьих, изучить клинико-генетические корреляции.

Aim

Aim: to study genotype-phenotype correlations in patients with inherited retinal diseases with mutations in ABCA4 gene in Russian Federation.

Patients and methods

Patients and methods. 21 patients from Russian population aged from 7 to 51 years old (mean age 20 ± 11 years with best-corrected visual acuity from 0,02 to 0,6 (0,14 ± 0,11) with ABCA4-associated retinopathy, verified by molecular genetics methods. All patients besides standard ophthalmic examination and photodocumentation were performed Spectral-Domain OCT and fundus autofluorescence on Spectralis ®HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Germany). Full-field electroretinogram (ERG), 30-Hz flicker ERG and macular chromatic ERG (MERG) to red stimulus were recorded on electroretinographic system MBN (MBN, Russia). (Russia) Molecular genetic studies were performed using Next Generation Sequencing (NGS) and Sandger direct sequencing. Results: In ABCA4-associated Stargardt disease 1 type (STGD1) genotype [p.L541P, p.A1038V] of «frequent» mutations was revealed in 9 patients, in 2 cases in was associated another “frequent” mutation p.G1961E. In 4 patients with genotype [p.L541P, p.A1038V] “severe” phenotype of Stargardt disease was found: with large defect of the ellipsoid zone and large zone of central reduced autofluorescence, severely subnormal macular ERG (MERG) to red stimulus and subnormal 30 Hz flicker and full-field maximal ERG. In one patient with these mutations in homozygous state ABCA4-associated cone-rod dystrophy (CORD3, clinically looking alike secondary retinal dystrophy is diagnosed. In 2 patients with genotype [p.L541P, p.A1038V] and mutation p.G1961E was found mild phenotype. One patient with homozygous mutation p.R653C autosomal recessive ABCA4-associated retinitis pigmentosa (RP19) was diagnosed. Clinical picture and autofluorescence were polymorphic in all patients.

Conclusions

Conclusions. Our study with ophthalmological, molecular genetics and instrumental methods widens the spectrum of clinical signs of inherited eye diseases associated with mutations in АВСА4 gene, widens the spectrum mutations in Russian Federation and reveals clinicо-genetic genotype-phenotype correlations.

болезнь Штаргардтапигментный ретинитABCA4генетикаэлектроретинографияоптическая когерентная томографияаутофлюоресценцияДНК-диагностикамутацииклинический полиморфизмStargardt’s diseaseretinitis pigmentosaABCA4geneticselectroretinographyoptical coherence tomographyautofluorescenceDNA diagnosticsmutationsclinical polymorphismРабота выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 17-15-01051, и в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «МГНЦ».ReferencesAllikmets R., Singh N., Sun H. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15:236–246. DOI: 10.1038/ng0397-236Allikmets R., Singh N., Sun H. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15:236–246. DOI: 10.1038/ng0397-236Gerber S., Rozet J.M., van de Pol T.J. Complete exon-intron structure of the retinaspecific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease. Genomics. 1998;15;48(1):139–142. DOI: 10.1006/geno.1997.5164Gerber S., Rozet J.M., van de Pol T.J. Complete exon-intron structure of the retinaspecific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease. Genomics. 1998;15;48(1):139–142. DOI: 10.1006/geno.1997.5164Sun H., Smallwood P.M. Nathans J. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies. Nat Genet. 2000. Oct;26(2):242–246. DOI: 10.1038/79994Sun H., Smallwood P.M. Nathans J. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies. Nat Genet. 2000. Oct;26(2):242–246. DOI: 10.1038/79994Schulz H.L., Grassmann F., Kellner U., Spital G., Rüther K., Jägle H., Hufendiek K., Rating Ph., Huchzermeyer C., Baier M.J., Weber B.H.F., Stöhr H. Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort—Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):394–403. DOI: 10.1167/iovs.16-19936Schulz H.L., Grassmann F., Kellner U., Spital G., Rüther K., Jägle H., Hufendiek K., Rating Ph., Huchzermeyer C., Baier M.J., Weber B.H.F., Stöhr H. Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort—Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):394–403. DOI: 10.1167/iovs.16-19936Stargardt K. Ueber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges. Albrecht von Graefes Arch Klin Exp Ophthal. 1909;71:534–549.Stargardt K. Ueber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges. Albrecht von Graefes Arch Klin Exp Ophthal. 1909;71:534–549.Зольникова И.В, Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение. Клиницист. 2010;1:29–33.Zol’nikova I.V., Rogatina E.V. Stargardt’s dystrophy: clinical signs, diagnostics,pathogenesis, treatment. Klinitsist = Klinicist. 2010;1:29–33 (In Russ.).Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная электроретинография в диагностике дистрофии Штаргардта. Вестник офтальмологии. 2009;125(1):41–46.Zol’nikova I.V., Karlova I.Z., Rogatina E.V. Macular and multifocal ERG in the diagnosis of Stargardt dystrophy. Annals of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2009;125(1):41–46 (In Russ.).van Driel M.A., Maugeri A, Klevering BJ, Hoyng CB, Cremers FP. ABCR unites what ophthalmologists divide(s). Ophthalmic Genet. 1998;19(3):117–122. DOI: 10.1076/opge.19.3.117.2187van Driel M.A., Maugeri A, Klevering BJ, Hoyng CB, Cremers FP. ABCR unites what ophthalmologists divide(s). Ophthalmic Genet. 1998;19(3):117–122. DOI: 10.1076/opge.19.3.117.2187Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., Alexander S., Tanas А.S., Barh D., Rogatina E.V., Egorova I.V., Levina D.V., Demenkova O.N., Prikaziuk E.G., Ivanova M.E. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort. Eur J Med Genet. 2017;60(2):140–147. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., Alexander S., Tanas А.S., Barh D., Rogatina E.V., Egorova I.V., Levina D.V., Demenkova O.N., Prikaziuk E.G., Ivanova M.E. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort. Eur J Med Genet. 2017;60(2):140–147. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002Зольникова И.В., Иванова M.E., Стрельников В.В. Спектр мутаций при ABCA4-ассоциированной болезни Штаргардта в российской популяции. Российская педиатрическая офтальмология. 2016;1:14–22.Zol’nikova I.V., Ivanova M.E., Strel’nikov V.V. Spectrum of ABCA4-associated Stargardt disease in Russian population. Russian Pediatric Ophthalmology = Rossiiskaya pediatricheskaya oftal’mologiya. 2016;1:14–22 (In Russ.).Cremers F.P., van de Pol D.J., van Driel M., den Hollander A.I., van Haren F.J., Knoers N.V., Tijmes N., Bergen A.A, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers AJ, Deutman AF, Hoyng CB. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum. Mol.Genet. 1998;7:355–362. DOI: 10.1093/hmg/7.3.355Cremers F.P., van de Pol D.J., van Driel M., den Hollander A.I., van Haren F.J., Knoers N.V., Tijmes N., Bergen A.A, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers AJ, Deutman AF, Hoyng CB. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum. Mol.Genet. 1998;7:355–362. DOI: 10.1093/hmg/7.3.355Martínez-Mir A., Paloma E., Allikmets R.. Ayuso C., del Río T., Dean M., Vilageliu L., Gonzàlez-Duarte R., Balcells S. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR. Nat Genet. 1998;18(1):11–12. DOI: 10.1038/ng0198-11Martínez-Mir A., Paloma E., Allikmets R.. Ayuso C., del Río T., Dean M., Vilageliu L., Gonzàlez-Duarte R., Balcells S. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR. Nat Genet. 1998;18(1):11–12. DOI: 10.1038/ng0198-11Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., Rivera A., Weber B.H. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa Klin. Monbl. Augenheilkd. 2002;219(8):590–596. DOI: 10.1055/s-2002-34425Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., Rivera A., Weber B.H. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa Klin. Monbl. Augenheilkd. 2002;219(8):590–596. DOI: 10.1055/s-2002-34425Kitiratschky V.B.D., Grau T., Bernd A., Zrenner E., Jägle H., Renner A.B., Kellner U., Rudolph G., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Schaich S., Kohl S., Wissinger B. ABCA4gene analysis in patients with autosomal recessive cone and cone rod dystrophies. Eur J Hum Genet. 2008;16(7):812–819. DOI: 10.1038/ejhg.2008.23Kitiratschky V.B.D., Grau T., Bernd A., Zrenner E., Jägle H., Renner A.B., Kellner U., Rudolph G., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Schaich S., Kohl S., Wissinger B. ABCA4gene analysis in patients with autosomal recessive cone and cone rod dystrophies. Eur J Hum Genet. 2008;16(7):812–819. DOI: 10.1038/ejhg.2008.23Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N., Allikmets R., Hutchinson A., Li Y., Lupski J.R., Leppert M., Dean M. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Am J Hum Genet. 1999;64(2):422–434. DOI: 10.1086/302251Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N., Allikmets R., Hutchinson A., Li Y., Lupski J.R., Leppert M., Dean M. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Am J Hum Genet. 1999;64(2):422–434. DOI: 10.1086/302251Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017;101:25–30. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-308823Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017;101:25–30. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-308823Rozet J.M., Gerber S., Souied E., Perrault I., Châtelin S., Ghazi I., Leowski C., Dufier J.L., Munnich A., Kaplan J. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies. Eur J Hum Genet. 1998 May-Jun;6(3):291–295. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200221Rozet J.M., Gerber S., Souied E., Perrault I., Châtelin S., Ghazi I., Leowski C., Dufier J.L., Munnich A., Kaplan J. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies. Eur J Hum Genet. 1998 May-Jun;6(3):291–295. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200221Jespersgaard C., Fang M., Bertelsen M., Dang X, Jensen H, Chen Y, Bech N, Dai L, Rosenberg T., Zhang J., Møller L.B., Tümer Z., Brøndum-Nielsen K., Grønskov K. Molecular genetic analysis using targeted NGS analysis of 677 individuals with retinal dystrophy. Sci Rep. 2019;9(1):1219. DOI: 10.1038/s41598-018-38007-2Jespersgaard C., Fang M., Bertelsen M., Dang X, Jensen H, Chen Y, Bech N, Dai L, Rosenberg T., Zhang J., Møller L.B., Tümer Z., Brøndum-Nielsen K., Grønskov K. Molecular genetic analysis using targeted NGS analysis of 677 individuals with retinal dystrophy. Sci Rep. 2019;9(1):1219. DOI: 10.1038/s41598-018-38007-2Garces F., Jiang K., Molday L.L., Stöhr H., Weber B.H., Lyons C.J., Maberley D., Molday R.S. Correlating the Expression and Functional Activity of ABCA4 Disease Variants With the Phenotype of Patients With Stargardt Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018:59(6):2305–2315. DOI: 10.1167/iovs.17-23364.Garces F., Jiang K., Molday L.L., Stöhr H., Weber B.H., Lyons C.J., Maberley D., Molday R.S. Correlating the Expression and Functional Activity of ABCA4 Disease Variants With the Phenotype of Patients With Stargardt Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018:59(6):2305–2315. DOI: 10.1167/iovs.17-23364.Ścieżyńska A., Oziębło D., Ambroziak A.M., Korwin M., Szulborski K., Krawczyński M., Stawiński P., Szaflik J., Szaflik J.P., Płoski R., Ołdak M. Nextgeneration sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe. Exp Eye Res. 2016;145:93–99. DOI: 10.1016/j.exer.2015.11.011Ścieżyńska A., Oziębło D., Ambroziak A.M., Korwin M., Szulborski K., Krawczyński M., Stawiński P., Szaflik J., Szaflik J.P., Płoski R., Ołdak M. Nextgeneration sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe. Exp Eye Res. 2016;145:93–99. DOI: 10.1016/j.exer.2015.11.011Zhang N., Tsybovsky Y., Kolesnikov A.V., Rozanowska M., Swider M., Schwartz S.B., Stone E.M., Palczewska G., Maeda A., Kefalov V.J., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Palczewski K. Protein misfolding and the pathogenesis of ABCA4-associated retinal degenerations. Hum Mol Genet. 2015;24(11):3220–3237. DOI: 10.1093/hmg/ddv073Zhang N., Tsybovsky Y., Kolesnikov A.V., Rozanowska M., Swider M., Schwartz S.B., Stone E.M., Palczewska G., Maeda A., Kefalov V.J., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Palczewski K. Protein misfolding and the pathogenesis of ABCA4-associated retinal degenerations. Hum Mol Genet. 2015;24(11):3220–3237. DOI: 10.1093/hmg/ddv073Cella W., Greenstein V.C., Zernant-Rajang J., Smith T.R., Barile G., Allikmets R., Stephen Tsang S.T. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull’s eye maculopathy. Exp Eye Res. 2009;89:16–24. DOI: 10.1016/j. exer.2009.02.001Cella W., Greenstein V.C., Zernant-Rajang J., Smith T.R., Barile G., Allikmets R., Stephen Tsang S.T. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull’s eye maculopathy. Exp Eye Res. 2009;89:16–24. DOI: 10.1016/j. exer.2009.02.001Testa F., Rossi S., Sodi A., Passerini I., Di Iorio V., Della Corte M., Banfi S., Surace E.M., Menchini U., Auricchio A., Simonelli F. Correlation between photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;8:4409–4415. DOI: 10.1167/ iovs.11-8201Testa F., Rossi S., Sodi A., Passerini I., Di Iorio V., Della Corte M., Banfi S., Surace E.M., Menchini U., Auricchio A., Simonelli F. Correlation between photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;8:4409–4415. DOI: 10.1167/ iovs.11-8201Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and Progression of Retinal Degeneration Associated With Nullizigosity of ABCA4. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(11):4668–4678. DOI: 10.1167/iovs.16-19829Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and Progression of Retinal Degeneration Associated With Nullizigosity of ABCA4. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(11):4668–4678. DOI: 10.1167/iovs.16-19829Lee W., Schuerch K., Zernant J., Collison F.T., Bearelly S., Fishman G.A., Tsang S.H., Sparrow J.R. Genotypic spectrum and phenotype correlations of ABCA4-associated disease in patients of south Asian descent. Eur J Hum Genet. 2017;25(6):735–743. DOI: 10.1038/ejhg.2017.13Lee W., Schuerch K., Zernant J., Collison F.T., Bearelly S., Fishman G.A., Tsang S.H., Sparrow J.R. Genotypic spectrum and phenotype correlations of ABCA4-associated disease in patients of south Asian descent. Eur J Hum Genet. 2017;25(6):735–743. DOI: 10.1038/ejhg.2017.13Zernant J., Schubert C., Im K.M., Burke T., Brown C.M., Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:8479–8487. DOI: 10.1167/iovs.11-8182Zernant J., Schubert C., Im K.M., Burke T., Brown C.M., Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:8479–8487. DOI: 10.1167/iovs.11-8182Zernant J., Lee W., Collison F.T. Fishman G.A., Sergeev Y.V., Schuerch K., Sparrow J.R., Tsang S.H., Allikmets R. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404–412. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104540Zernant J., Lee W., Collison F.T. Fishman G.A., Sergeev Y.V., Schuerch K., Sparrow J.R., Tsang S.H., Allikmets R. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404–412. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104540Riveiro-Alvarez R., Lopez-Martinez M.A., Zernant J., Aguirre-Lamban J., Cantalapiedra D., Avila-Fernandez A., Gimenez A., Lopez-Molina M.I., Garcia-Sandoval B., Blanco-Kelly F., Corton M., Tatu S., Fernandez-San Jose P., Trujillo-Tiebas M.J., Ramos C., Allikmets R., Ayuso C. Outcome of ABCA4 disease-associated alleles in autosomal recessive Retinal Dystrophies: Retrospective analysis in 420 Spanish families. Ophthalmology. 2013;120(11):2332–2337. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.04.002Riveiro-Alvarez R., Lopez-Martinez M.A., Zernant J., Aguirre-Lamban J., Cantalapiedra D., Avila-Fernandez A., Gimenez A., Lopez-Molina M.I., Garcia-Sandoval B., Blanco-Kelly F., Corton M., Tatu S., Fernandez-San Jose P., Trujillo-Tiebas M.J., Ramos C., Allikmets R., Ayuso C. Outcome of ABCA4 disease-associated alleles in autosomal recessive Retinal Dystrophies: Retrospective analysis in 420 Spanish families. Ophthalmology. 2013;120(11):2332–2337. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.04.002Maugeri A., Klevering B.J., Rohrschneider K., Blankenagel A., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet. 2000 Oct;67(4):960–966. DOI: 10.1086/303079Maugeri A., Klevering B.J., Rohrschneider K., Blankenagel A., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet. 2000 Oct;67(4):960–966. DOI: 10.1086/303079Wiszniewski W., Zaremba C.M., Yatsenko A.N., Jamrich M., Wensel T.G., Lewis R.A., Lupski J.R. ABCA4 mutations causing mislocalization are found frequently in patients with severe retinal dystrophies. Hum Mol Genet. 2005;14:2769–2778. DOI: 10.1093/hmg/ddi310Wiszniewski W., Zaremba C.M., Yatsenko A.N., Jamrich M., Wensel T.G., Lewis R.A., Lupski J.R. ABCA4 mutations causing mislocalization are found frequently in patients with severe retinal dystrophies. Hum Mol Genet. 2005;14:2769–2778. DOI: 10.1093/hmg/ddi310

The authors declare that there are no conflicts of interest present.