ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2022-4-789-796ophthalmology-1987Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL & EXPERIMENTAL RESEARCHИзучение фенотипа эндотелиальных клеток в сосудах увеальной меланомыStudy of the Phenotype of Endothelial Cells in the Vessels of Uveal Melanomahttps://orcid.org/0000-0002-3175-9592ЛихванцеваВ. Г.LikhvantsevaV. G.

доктор медицинских наук, профессор, кафедра офтальмологии

ул. Гамалеи, 15, Москва, 123098, Российская Федерация 

Волоколамское шоссе, 91, Москва, 125310, Российская Федерация

 MD, Professor, Department of ophthalmology 

 Gamalei str., 15, Moscow, 123098, Russian Federation 

 Volokolamskoe highway, 91, Moscow, 125371, Russian Federation 

likhvantseva-4@yandex.ruАнуроваО. А.AnurovaO. A.

 кандидат медицинских наук, врач‑паталогоанатом патолого‑анатомического отделения № 3 (онкопатология)

ул. Академика Опарина, 4, Москва, 117997, Российская Федерация 

PhD, pathologist of the Pathology department No. 3 (oncopathology)

Academician Oparina str., 4, Moscow, 117997, Russian Federation 

АстаховаС. Е.AstakhovaS. E.

кандидат медицинских наук, кафедра офтальмологии

Волоколамское шоссе, 91, Москва, 125310, Российская Федерация 

PhD, Department of ophthalmology

Volokolamskoe highway, 91, Moscow, 125371, Russian Federation 

ВерещагинаМ. В.VereshchaginaM. V.

 кандидат медицинских наук, врач

Коптевский бульвар, 18, корп. 1, Москва, 125239, Российская Федерация 

PhD, doctor

Koptevsky ave., 18/1, Moscow, 125239, Russian Federation 

ОванесянВ. Э.OvanesyanV. E.

заведующий отделением офтальмологии

Жукова гора, 19, Егорьевск, Московская область, 140304, Российская Федерация 

head of the Department of ophthalmology

Shchukova Mountain, 19, Yegoryevsk, Moscow Region, 140304, Russian Federation 

СтепановаЕ. В.StepanovaE. V.

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории изучения механизмов ангиогенеза

Каширское шоссе, 23, Москва, 115478, Российская Федерация 

PhD, Professor, head of the Laboratory for the study of angiogenesis mechanisms

Kashirskoe highway, 23, Moscow, 115478, Russian Federation 

ФГБУ «Государственный научный центр РФ — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства; Академия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно‑клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико‑биологического агентства»РоссияA.I. Burnazyan Federal Biophysical Center of FMBA of Russia; Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of FMBA of RussiaRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияV.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and PerinatologyRussian FederationАкадемия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно‑клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико‑биологического агентства»РоссияAcademy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of FMBA of RussiaRussian FederationГБУ «Детская городская поликлиника № 15» Департамента здравоохранения г. Москвы, Амбулаторно‑поликлинический центрРоссияChildren’s City Polyclinic No. 15, Ambulatory аnd Polyclinic CenterRussian FederationГБУЗ МО «Егорьевская центральная районная больница»РоссияYegoryev Central District HospitalRussian FederationНаучно‑исследовательский институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of TumorsRussian Federation202230122022194789796Copyright © Лихванцева В.Г., Анурова О.А., Астахова С.Е., Верещагина М.В., Ованесян В.Э., Степанова Е.В., 20232023Лихванцева В.Г., Анурова О.А., Астахова С.Е., Верещагина М.В., Ованесян В.Э., Степанова Е.В.Likhvantseva V.G., Anurova O.A., Astakhova S.E., Vereshchagina M.V., Ovanesyan V.E., Stepanova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/1987

В опухолевом ангиогенезе официально признаны два основных механизма. Это образование сосудистых структур объединениями предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК) или ангиобластов из циркулирующей периферической крови (1) и сосудистое кооптирование (2) с использованием предсуществующих сосудов. Определить доминирующий фенотип эндотелиальных клеток (ЭК), участвующих в неоангиогенезе увеальной меланомы (УМ), представляется очень важным из-за различной чувствительности разных ЭК к антиангиогенной терапии и их биологических различий. Циркулирующие гемангиобласты костномозгового происхождения (синоним: предшественники эндотелиальных клеток, ПЭК), участвующие в формировании сосудов в опухоли, могут также происходить от гемопоэтических стволовых клеток и в условиях избытка проангиогенных факторов роста подвергнуться «обратной дифференцировке» или «дедифференцировке». Такая ситуация чрезвычайно опасна из-за изменения биологических свойств ЭК: повышается скорость пролиферации и развивается высокая резистентность к любому виду интервенционной антиангиогенной терапии, включая антиангиогенные препараты таргетного назначения. В комплексе с высокой резистентностью к лучевой терапии и химиотерапии опухолевых клеток такая опухоль становится неуправляемой и быстро приводит к летальному исходу. Цель настоящего исследования: идентифицировать фенотип эндотелиальных клеток, участвующих в ангиогенезе УМ, методом иммуногистохимического анализа. Авторы провели иммуногистохимические исследования на парафиновых блоках (n = 98) энуклеированных глаз с УМ. Использовали один из рекомендуемых для этого маркеров ПЭК: моноклональное антитело к рецептору VEGFR2-KDR/Flk-1. Установлено, что экспрессия рецептора VEGFR-2/Flk-KDR-1 имела место только в 22,1 % УМ. Рецептор экспрессировался исключительно эндотелиальными клетками (ЭК) опухолевых сосудов и не экспрессировался клетками УМ. Отсутствовала базовая экспрессия рецептора (на стадии Т1). Пик экспрессии наблюдали на стадии T2. На следующих стадиях онкологического процесса имел место спад экспрессии. Средняя ИГХ-градация интенсивности экспрессии также снижалась от стадии Т2 к стадии Т4. Flk-позитивные и негативные эндотелиальные клетки различались размерами, формой, характером связи с сосудистой стенкой и присутствием или отсутствием ядра в клетке. Авторы пришли к заключению, что оба механизма ангиогенеза имеют место в УМ. Небольшой процент (22,1 %) Flk+ эндотелиальных клеток свидетельствует о том, что доминирующим механизмом ангиогенеза в УМ является кооптирование сосудов на основе предсуществующих, а доминирующей популяцией ЭК — Flk-негативные ЭК.

In tumor angiogenesis, two main mechanisms are officially recognized. They are: the formation of vascular structures by associations of endothelial cell precursors (PEK) or angioblasts from circulating peripheral blood (1) and vascular co-optation (2) using preexistent vessels. Determining the dominant phenotype of endothelial cells (EC) involved in the neoangiogenesis of uveal melanoma (UM) is very important due to the different sensitivity of different EC to antiangiogenic therapy and their biological differences. Circulating hemangioblasts of bone marrow origin (synonym: endothelial cell precursors, PEC) involved in the formation of vessels in the tumor can also originate from hematopoietic stem cells and, in conditions of an excess of proangiogenic growth factors, undergo “reverse differentiation” or “dedifferentiation”. This situation is extremely dangerous due to changes in the biological properties of EC: the rate of proliferation increases and high resistance to any type of interventional antiangiogenic therapy, including targeted antiangiogenic drugs, develops. In combination with high resistance to radiation therapy and chemotherapy of tumor cells, such a tumor becomes uncontrollable and quickly leads to death... The purpose of this study: to identify the phenotype of endothelial cells involved in UM angiogenesis by immunohistochemical analysis. The authors conducted immunohistochemical studies on paraffin blocks (n = 98) of enucleated eyes with UM. One of the recommended PEC markers was used: a monoclonal antibody to the VEGFR2-KDR/Flk-1 receptor. It was found that the expression of the VEGFR- 2/Flk-KDR-1 receptor took place only in 22.1 % of the UM. The receptor was expressed exclusively by endothelial cells (EC) of tumor vessels and was not expressed by UM cells. There was no basic expression of the receptor (at stage T1). Peak expression was observed at stage T2. At the next stages of the oncological process, there was a decline in expression. The mean IHC gradation of expression intensity also decreased from stage T2 to stage T4. Flk-positive and negative endothelial cells differed in size, shape, nature of communication with the vascular wall and the presence or absence of a nucleus in the cell. The authors concluded that both mechanisms of angiogenesis take place in UM. A small percentage (22.1 %) Flk+endothelial cells indicate that the dominant mechanism of angiogenesis in UM is co-optation of vessels based on preexistent, and the dominant population of EC is Flk-negative EC.

увеальная меланомаангиогенезрецептор VEGFR-2/Flk-KDR-1иммуногистохимический анализпрогнозuveal melanomaangiogenesisreceptor VEGF-R1/Flk-1immunohystochemical analysisprognosisReferencesСвирин А.В., Кийко Ю.И., Обруч Б.В., Богомолов А.В. Спектральная оптическая когерентная томография: принципы и возможности метода. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2009;2:50–53.Svirin A.V., Kiiko Yu.I., Obruch B.V., Bogomolov A.V. Spectral optic coherent tomography: principles and possibilities (Literary review). Russian Medical Journal. Clinical Ophthalmology = Rossiyskiy medicinskiy zhurnal. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2009;2:50–53 (In Russ.).Duker J.S., Waheed N.K., Goldman D.R. Handbook of retinal OCT: optical coherence tomography. Philadelphia: WB Saunders; 2014.Duker J.S., Waheed N.K., Goldman D.R. Handbook of retinal OCT: optical coherence tomography. Philadelphia: WB Saunders; 2014.Shields C.L., Sioufi K., Fuller T., Higgins T. Which tumor, what imaging modality. Retina Today.2016;08:57–64.Shields C.L., Sioufi K., Fuller T., Higgins T. Which tumor, what imaging modality. Retina Today.2016;08:57–64.Нероев В.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б. Оптическая когерентная томография ангиография в диагностике начальной меланомы и отграниченной гемангиомы хориоидеи. Вестник офтальмологии. 2018;134(3):4–18. DOI: 10.17116/oftalma201813434Neroev V.V., Sahakyan S.V., Myakoshina E.B. Optical coherence tomography angiography in the diagnosis of initial melanoma and delimited choroid hemangioma. Annales of Ophthalmology = Vestnik oftal’mologii. 2018;134(3):4–18 (In Russ.). DOI: 10.17116/oftalma201813434Shields C.L., Say E.A., Samara W.A., Khoo C.T. Optical coherence tomography angiography of the macula after plaque radiotherapy of choroidal melanoma: Comparison of irradiated versus nonirradiated eyes in 65 patients. Retina. 2016;36(8):1493–1505. DOI: 10.1097/IAE.0000000000001021Shields C.L., Say E.A., Samara W.A., Khoo C.T. Optical coherence tomography angiography of the macula after plaque radiotherapy of choroidal melanoma: Comparison of irradiated versus nonirradiated eyes in 65 patients. Retina. 2016;36(8):1493–1505. DOI: 10.1097/IAE.0000000000001021Ghassemi F., Mirshahi R., Fadakar K., Sabour S. Optical coherence tomography angiography in choroidal melanoma and nevus. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ). 2018;12:207. DOI: 10.2147/OPTH.S148897Ghassemi F., Mirshahi R., Fadakar K., Sabour S. Optical coherence tomography angiography in choroidal melanoma and nevus. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ). 2018;12:207. DOI: 10.2147/OPTH.S148897Pellegrini M., Corvi F., Invernizzi A., Ravera V. Swept source optical coherence tomography angiography in choroidal melanoma: an analysis of 22 consecutive cases. Retina. 2019;39(8):1510–1519. DOI: 10.1097/IAE.0000000000002205Pellegrini M., Corvi F., Invernizzi A., Ravera V. Swept source optical coherence tomography angiography in choroidal melanoma: an analysis of 22 consecutive cases. Retina. 2019;39(8):1510–1519. DOI: 10.1097/IAE.0000000000002205Asahara T. Isolation of Putative Progenitor Endothelial Cells for Angiogenesis. Science. 1997;275(5302):964–966. DOI: 10.1126/science.275.5302.964Asahara T. Isolation of Putative Progenitor Endothelial Cells for Angiogenesis. Science. 1997;275(5302):964–966. DOI: 10.1126/science.275.5302.964Holash J., Maisonpierre P., Compton D. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science. Washington DC. 1999;284:1994–1998.Holash J., Maisonpierre P., Compton D. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science. Washington DC. 1999;284:1994–1998.Gille H., Kowalski J., Li B., LeCouter J., Moffat B., Zioncheck T.F. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt 1 (VEGFR 1) and KDR (VEGFR 2): a reassessment using novel receptor specific vascular endothelial growth factor mutants. J. Biol. Chem. 2001;276:3222–3230. DOI: 10.1074/jbc.M002016200Gille H., Kowalski J., Li B., LeCouter J., Moffat B., Zioncheck T.F. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt 1 (VEGFR 1) and KDR (VEGFR 2): a reassessment using novel receptor specific vascular endothelial growth factor mutants. J. Biol. Chem. 2001;276:3222–3230. DOI: 10.1074/jbc.M002016200Jin K.L., Mao X.O., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor: direct neuroprotective effect in in vitro ischemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:10242–10247. DOI: 10.1073/pnas.97.18.10242Jin K.L., Mao X.O., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor: direct neuroprotective effect in in vitro ischemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97:10242–10247. DOI: 10.1073/pnas.97.18.10242Omolara O., Ogunshola O. O., Antic A., Donoghue M. J., Fan S. Y., Kim H. Paracrine and autocrine functions of neuronal VEGF in the CNS. J. Biol. Chem. 2002;277:11410–11415. DOI: 10.1074/jbc.M111085200Omolara O., Ogunshola O. O., Antic A., Donoghue M. J., Fan S. Y., Kim H. Paracrine and autocrine functions of neuronal VEGF in the CNS. J. Biol. Chem. 2002;277:11410–11415. DOI: 10.1074/jbc.M111085200Loges S Identification of the Adult Hemangioblast. Stem Cells and Development journal. 2004;13(1):229–242.DOI: 10.1089/154732804323099163.Loges S Identification of the Adult Hemangioblast. Stem Cells and Development journal. 2004;13(1):229–242.DOI: 10.1089/154732804323099163.Van Limbergen E.J., Zabrocki P., Porcu M. FLT1 kinase is a mediator of radioresistance and survival in head and neck squamous cell carcinoma. Acta Oncol. 2014;53(5):637–645. DOI: 10.3109/0284186X.2013.835493Van Limbergen E.J., Zabrocki P., Porcu M. FLT1 kinase is a mediator of radioresistance and survival in head and neck squamous cell carcinoma. Acta Oncol. 2014;53(5):637–645. DOI: 10.3109/0284186X.2013.835493Bhattacharya R., Ye X.C., Wang R. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells Cancer Res. 2016;76(10):3014–3024. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1605Bhattacharya R., Ye X.C., Wang R. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells Cancer Res. 2016;76(10):3014–3024. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1605Wey J.S., Fan F., Gray M.J. Vascular endothelial growth factor receptor 1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines. Cancer. 2005;104(2):427–438. DOI: 10.1002/cncr.21145Wey J.S., Fan F., Gray M.J. Vascular endothelial growth factor receptor 1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines. Cancer. 2005;104(2):427–438. DOI: 10.1002/cncr.21145Ii M., Takenaka H., Asai J. Endothelial progenitor thrombospondin 1 mediates diabetes induced delay in reendothelialization following arterial injury. Circulation research. 2006;98(5):697–704. DOI: 10.1161/01.RES.0000209948.50943.eaIi M., Takenaka H., Asai J. Endothelial progenitor thrombospondin 1 mediates diabetes induced delay in reendothelialization following arterial injury. Circulation research. 2006;98(5):697–704. DOI: 10.1161/01.RES.0000209948.50943.eaHazarika S., Dokun A.O., Li Y. Impaired angiogenesis after hindlimb ischemia in type 2 diabetes mellitus: differential regulation of vascular endothelial growth factor receptor 1 and soluble vascular endothelial growth factor receptor 1. Circulation research. 2007;101(9):948–956. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.160630Hazarika S., Dokun A.O., Li Y. Impaired angiogenesis after hindlimb ischemia in type 2 diabetes mellitus: differential regulation of vascular endothelial growth factor receptor 1 and soluble vascular endothelial growth factor receptor 1. Circulation research. 2007;101(9):948–956. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.160630Tan K., Lessieur E., Cutler A. Impaired function of circulating CD34(+)CD45( ) cells in patients with proliferative diabetic retinopathy. Experimental eye research. 2010;91(2):229–237. DOI: 10.1016/j.exer.2010.05.012Tan K., Lessieur E., Cutler A. Impaired function of circulating CD34(+)CD45( ) cells in patients with proliferative diabetic retinopathy. Experimental eye research. 2010;91(2):229–237. DOI: 10.1016/j.exer.2010.05.012Мичурова М.С., Калашников В.Ю., Смирнова О.М., Кононенко И.В., Иванова О.Н. Роль эндотелиальных прогениторных клеток в развитии осложнений сахарного диабета. Сахарный диабет. 2015;1:24–32.Michurova M.S., Kalashnikov V.Yu., Smirnova O.M., Kononenko I.V., Ivanova O.N. The role of endothelial progenitor cells in the development of complications of diabetes mellitus Diabetes mellitus. Saharnyj diabet. 2015;1:24–32 (In Russ.).Butler J.M., Guthrie S.M., Koc M. SDF 1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathy. Journal of Clinical Investigation. 2005;115(1):86–93. DOI: 10.1172/JCI200522869Butler J.M., Guthrie S.M., Koc M. SDF 1 is both necessary and sufficient to promote proliferative retinopathy. Journal of Clinical Investigation. 2005;115(1):86–93. DOI: 10.1172/JCI200522869Fadini G.P. Is bone marrow another target of diabetic complications? European journal of clinical investigation. 2011;41(4):457–463. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2010.02417.xFadini G.P. Is bone marrow another target of diabetic complications? European journal of clinical investigation. 2011;41(4):457–463. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2010.02417.xKhan S.S., Solomon M.A., McCoy J.P. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry. Cytometry Part B: Clinical Cytometry. 2005;64B(1):1–8. DOI: 10.1002/cyto.b.20040Khan S.S., Solomon M.A., McCoy J.P. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry. Cytometry Part B: Clinical Cytometry. 2005;64B(1):1–8. DOI: 10.1002/cyto.b.20040Peichev M., Naiyer A.J., Pereira D. Expression of VEGFR 2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000;95(3):952–958. DOI: 10.1182/blood.V95.3.952.003k27_952_958Peichev M., Naiyer A.J., Pereira D. Expression of VEGFR 2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000;95(3):952–958. DOI: 10.1182/blood.V95.3.952.003k27_952_958Raeve H., Van Marck E., Van Camp B., Vanderkerken K. Angiogenesis and the role of bone marrow endothelial cells in haematological malignancies Histol Histopathol. 2004;19:935–950. DOI: 10.14670/HH-19.935Raeve H., Van Marck E., Van Camp B., Vanderkerken K. Angiogenesis and the role of bone marrow endothelial cells in haematological malignancies Histol Histopathol. 2004;19:935–950. DOI: 10.14670/HH-19.935Del Papa N., Quirici N., Soligo D., Scavullo C., Cortiana M., Borsotti C., Maglione W., Comina D.P., Vitali C., Fraticelli P., Gabrielli A., Cortelezzi A., Lambertenghi Deliliers G. Del Bone marrow endothelial progenitors are defective in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2605–2615. DOI: 10.1002/art.22035Del Papa N., Quirici N., Soligo D., Scavullo C., Cortiana M., Borsotti C., Maglione W., Comina D.P., Vitali C., Fraticelli P., Gabrielli A., Cortelezzi A., Lambertenghi Deliliers G. Del Bone marrow endothelial progenitors are defective in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2605–2615. DOI: 10.1002/art.22035Schmidt Lucke C., Fichtlscherer S., Aicher A., Tschöpe C., Schultheiss H. P., Zeiher A.M., Dimmeler S. Quantification of circulating endothelial progenitor cells using the modified ISHAGE protocol. PLoS One. 2010;5(11):13790с. DOI: 10.1371/journal.pone.0013790Schmidt Lucke C., Fichtlscherer S., Aicher A., Tschöpe C., Schultheiss H. P., Zeiher A.M., Dimmeler S. Quantification of circulating endothelial progenitor cells using the modified ISHAGE protocol. PLoS One. 2010;5(11):13790с. DOI: 10.1371/journal.pone.0013790Lanuti P., Santilli F., Marchisio M., Pierdomenico L., Vitacolonna E., Santavenere E., Iacone A., Davì G., Romano M., Miscia S. A novel flow cytometric approach to distinguish circulating endothelial cells from endothelial microparticles: relevance for the evaluation of endothelial dysfunction. J. Immunol. Methods. 2012;380(1–2):16–22. DOI: 10.1016/j.jim.2012.03.007Lanuti P., Santilli F., Marchisio M., Pierdomenico L., Vitacolonna E., Santavenere E., Iacone A., Davì G., Romano M., Miscia S. A novel flow cytometric approach to distinguish circulating endothelial cells from endothelial microparticles: relevance for the evaluation of endothelial dysfunction. J. Immunol. Methods. 2012;380(1–2):16–22. DOI: 10.1016/j.jim.2012.03.007Hristov M.W., Erl P.C. Weber Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;23(7):1185–1193. DOI: 10.1161/01.ATV.0000073832.49290.B5Hristov M.W., Erl P.C. Weber Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;23(7):1185–1193. DOI: 10.1161/01.ATV.0000073832.49290.B5Blann A.D., Woywodt A., Bertolini F., Bull T.M., Buyon J.P., Clancy R.M., Haubitz M., Hebbel R.P., Lip G.Y.H., Mancuso P., Sampol J., Solovey A., Dignat George F. Circulating endothelial cells. Biomarker of vascular disease. Thromb. Haemost. 2005;93(2):28–35. DOI: 10.1160/TH04-09-0578Blann A.D., Woywodt A., Bertolini F., Bull T.M., Buyon J.P., Clancy R.M., Haubitz M., Hebbel R.P., Lip G.Y.H., Mancuso P., Sampol J., Solovey A., Dignat George F. Circulating endothelial cells. Biomarker of vascular disease. Thromb. Haemost. 2005;93(2):28–35. DOI: 10.1160/TH04-09-0578Клинические рекомендации «Увеальная меланома», утвержденные Минздравом РФ, 2020 г. https://diseases.medelement.com/disease/%D1%83%D0%B2%D0%B5%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F%D0%BC%D0%B5%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BF%D1%80%D1%842020/16856Clinical recommendations “Uveal melanoma”, approved by the Ministry of Health of the Russian Federation, 2020 (In Russ.). https://diseases.medelement.com/disease/%D1%83%D0%B2%D0%B5%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F%D0%BC%D0%B5%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D0%BC%D0%B0 %D0%BA%D0%BF %D1%80%D1%84 2020/16856Brierley J., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. (eds.). TNM classification of malignant tumours, Eighth edition edn. Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc, 2017.Brierley J., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. (eds.). TNM classification of malignant tumours, Eighth edition edn. Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc, 2017.Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. Казань, Титул, 2004. 451 c.Guidelines for immunohistochemical diagnosis of human tumors. Eds. S.V. Petrova, N.T. Rajhlina. Kazan’: Titul, 2004. 451 p. (In Russ.).Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2002. 641 p.Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2002. 641 p.Астахова С.Е., Лихванцева В.Г., Ухов Ю.И., Степанова Е.В., Верещагина М.В. Маркеры ангиогенеза в прогнозе увеальной меланомы. Медицинская иммунология, Санкт-Петербург, 2003;5(3–4):346.Astahova S.E., Likhvantseva V.G., Uhov Yu.I., Stepanova E.V., Vereshchagina M.V. Markers of angiogenesis in the prognosis of uveal melanoma. Medical Immunology = Medicinskaya immunologiya, Sankt-Peterburg. 2003;5(3–4):346 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.