ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2024-1-193-204ophthalmology-2311Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯЕXPERIMENTAL STUDIESКлинико-иммунологический анализ трансплантации ретинального пигментного эпителия, полученного из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в условиях фармакологической иммуносупрессии у кроликовClinical and Immunological Analysis of Retinal Pigment Epithelium Transplantation Derived from Induced Pluripotent Stem Cells under Pharmacological Immunosuppression in Rabbitshttps://orcid.org/0000-0003-1038-2746НероеваН. В.NeroevaN. V.

Нероева Наталия Владимировна — кандидат медицинских наук, врач отделения патологии сетчатки и зрительного нерва

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Neroeva Natalia V. — PhD, ophthalmologist of Retinal and optic nerve pathology department

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0001-8007-6643БалацкаяН. В.BalatskayaN. V.

Балацкая Наталья Владимировна — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, начальник отдела иммунологии и вирусологии

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Balatskaya Natalya V. — PhD (Biology), leading researcher, head of the Immunology and virology Department

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0001-6424-8724БриллиантоваА. Г.BrilliantovaA. G.

Бриллиантова Ангелина Грантовна — аспирант отдела патологии сетчатки и зрительного нерва

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Brilliantova Angelina G. — postgraduate student of Retinal and optic nerve pathology department

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

angelinabrilliantova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4857-0374КатаргинаЛ. А.KatarginaL. A.

Катаргина Людмила Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, начальник отдела патологии глаз у детей, заместитель директора по научной работе

ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062

Katargina Ludmila A. — MD, Professor, head of the Eye pathology in children department, deputy director

Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19, Moscow, 105062

https://orcid.org/0000-0003-1420-1164ХаритоновА. Е.KharitonovA. E.

Харитонов Анатолий Евгеньевич— младший научный сотрудник лаборатории клеточной биологии

ул. Малая Пироговская, 1а, Москва

Kharitonov Anatoly E. — junior research associate of the Laboratory of cell biology

Malaya Pirogovskaya str., 1a, Moscow, 119435

https://orcid.org/0000-0001-9594-1134ЛагарьковаМ. А.LagarkovaM. A.

Лагарькова Мария Андреевна — член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, генеральный директор

ул. Малая Пироговская, 1а, Москва

Lagarkova Maria A. — Academician of Russian Academy of Science, MD, Director

Malaya Pirogovskaya str., 1a, Moscow, 119435

https://orcid.org/0000-0003-1549-1984БогомазоваА. Н.BogomazovaA. N.

Богомазова Александра Никитична — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник

ул. Малая Пироговская, 1а, Москва

Bogomazova Alexandra N. — PhD (Biology), leading researcher

Malaya Pirogovskaya str., 1a, Moscow, 119435

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияHelmholtz National Medical Research Eye Diseases CenterRussian FederationФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина» Федерального медико-биологического агентстваРоссияLopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202401042024211193204Copyright © Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Харитонов А.Е., Лагарькова М.А., Богомазова А.Н., 20242024Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Харитонов А.Е., Лагарькова М.А., Богомазова А.Н.Neroeva N.V., Balatskaya N.V., Brilliantova A.G., Katargina L.A., Kharitonov A.E., Lagarkova M.A., Bogomazova A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/2311Обоснование исследования

Обоснование исследования. Дегенеративные заболевания сетчатки, связанные с повреждением ретинального пигментного эпителия, не имеют лечения и приводят к необратимой потере зрения. Наиболее перспективным подходом в настоящее время считается трансплантация ретинального пигментного эпителия, дифференцированного из плюрипотентных стволовых клеток (ПСК-РПЭ). При испытании биомедицинских клеточных продуктов особые требования предъявляются к модели, которая должна имитировать патологические изменения, подобные таковым у человека, обладать достаточной иммунологической толерантностью к ксеногенным человеческим клеткам и позволять им полноценно функционировать. С этой целью используются линии иммуномодифицированных или иммунодефицитных животных, как правило, мелких грызунов (крыс и мышей), однако малый размер и особенности строения их глаз не позволяют осуществлять манипуляции, выполняемые при витреоретинальных вмешательствах у человека. Альтернативным способом предотвращения реакции отторжения ксенотрансплантата у крупных моделей представляется фармакологическая иммуносупрессия, в условиях которой трансплантированные ПСК-РПЭ могут проявить свое биологическое действие. Однако целенаправленные исследования эффективности трансплантации ПСК-РПЭ с применением иммуносупрессивной терапии в нашей стране не проводились, а данные немногочисленных зарубежных работ, посвященных этой проблеме, противоречивы.

Цель

Цель: изучение иммунологической реактивности при трансплантации ИПСК-РПЭ в условиях комбинированной иммуносупрессивной терапии в эксперименте на кроликах.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 27 кроликах-самцах породы новозеландский альбинос, из них 24 животным проведена субретинальная трансплантация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ретинального пигментного эпителия: в I группе (12 глаз) вмешательство выполнялось в здоровый глаз; во II группе (12 глаз) — в область предварительно моделированной атрофии ретинального пигментного эпителия. Реципиенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию. Группой контроля служили 3 интактных кролика (6 глаз). Сроки наблюдения составили 14, 28 и 60 суток. Оценку посттрансплантационного процесса проводили с помощью стандартных и специализированных офтальмологических методов обследования. Определение цитокинов иммунного ответа IL-2, IL-6, иммуносупрессивных факторов TGF-β1, TGF-β2, TSP-1 в сыворотке крови и стекловидном теле выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. Комплексный анализ данных биомикроскопии, офтальмоскопии, оптической когерентной томографии, иммунологических исследований не выявил признаков активного воспаления; отсутствие локального и системного повышения концентрации острофазного IL-6, падение уровня IL-2 в сыворотке крови указывали на прямые эффекты используемой в настоящем исследовании комбинации иммуносупрессивных препаратов

Заключение

Заключение. Применение комбинированной иммуносупрессивной терапии позволило предотвратить отторжение ксеногенного материала у кроликов и получить доказательства безопасности субретинальной трансплантации суспензии ИПСК-РПЭ как в здоровом глазу, так и в глазу с предварительно индуцированной атрофией пигментного эпителия.

justification

justification. Degenerative retinal diseases associated with retinal pigment epithelium damage are untreated and lead to irreversible vision loss. The most promising approach nowadays is considered to be the transplantation of retinal pigment epithelium differentiated from pluripotent stem cells (PSC-RPE). When testing biomedical cellular products, special requirements are placed on the animal model, which should simulate pathological changes, such as in humans, and have sufficient immunological tolerance to xenogenic human cells, enabling them to function fully. For this purpose, lines of immuno-modified or immunodeficiency animals are used, usually small rodents (rats and mice), but the small size and structure of their eyes do not allow manipulation in vitreoretinal interventions in humans. An alternative method of preventing xenotransplantation rejection in large models is pharmacological immunosuppression, under which transplanted PSC-RPE may have biological effects. However, targeted studies of the effectiveness of PSC-RPE transplantation with use of immunosuppressive therapy have not been conducted in our country, and the data of a few foreign works devoted to this problem are contraversial.

Purpose

Purpose. Study of immunological reactivity in transplantation of IPSC-RPE under combined immunosuppressive therapy in rabbit experiment.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on 27 male rabbits of New Zealand albino breed, of which 24 animals underwent subretinal transplantation of induced pluripotent stem cells of retinal pigment epithelium: in the I group (12 eyes) intervention was performed in the healthy eye; in group II (12 eyes) — in the area of pre-modeled atrophy of retinal pigment epithelium. Recipients were given combined immunosuppressive therapy. Control Group — 3 intact rabbits (6 eyes). The observation period was 14, 28 and 60 days. Post-transplant evaluation was carried out using standard and specialized ophthalmological examination methods. The determination of cytokines of the immune response IL-2, IL-6, immunosuppressive factors TGF-β1, TGF-β2, TSP-1 in the serum of the blood and the vitreous body was performed by solid-phase immunosurgical enzyme analysis.

Results

Results. Comprehensive analysis of biomicroscopy, ophthalmoscopy, optical coherent tomography, immunological studies revealed no signs of active inflammation; no local and systemic increase in the concentration of acute phase IL-6, a drop in serum IL-2 levels indicated direct effects of immunosuppressive drug combinations used in this study.

Conclusion

Conclusion. The use of combined immunosuppressive therapy prevented rejection of xenogenic material in rabbits and obtained evidence of safety of subretinal transplantation of IPSC-RPE suspension both in the healthy eye, and pre-induced atrophy of pigmentary epithelium.

ретинальный пигментный эпителийатрофияиндуцированные плюрипотентные стволовые клеткитрансплантацияиммунореактивностьцитокиныиммуносупрессияretinal pigment epitheliumatrophyinduced pluripotent stem cellstransplantationimmunoreactivitycytokineimmunosuppressionReferencesWong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106–116. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106–116. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.Jin ZB, Gao ML, Deng WL, Wu KC, Sugita S, Mandai M, Takahashi M. Stemming retinalregeneration with pluripotent stem cells. Prog Retin Eye Res. 2019 Mar;69:38–56. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.11.003.Jin ZB, Gao ML, Deng WL, Wu KC, Sugita S, Mandai M, Takahashi M. Stemming retinalregeneration with pluripotent stem cells. Prog Retin Eye Res. 2019 Mar;69:38–56. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.11.003.Klein R, Klein BE, Cruickshanks KJ. The prevalence of age-related maculopathy by geographic region and ethnicity. Prog Retin Eye Res. 1999 May;18(3):371–389. doi: 10.1016/s1350-9462(98)00025-1.Klein R, Klein BE, Cruickshanks KJ. The prevalence of age-related maculopathy by geographic region and ethnicity. Prog Retin Eye Res. 1999 May;18(3):371–389. doi: 10.1016/s1350-9462(98)00025-1.Nita M, Strzałka-Mrozik B, Grzybowski A, Romaniuk W, Mazurek U. Ophthalmic transplantology: posterior segment of the eye-part II. Med Sci Monit. 2012 Jun;18(6):RA97–103. doi: 10.12659/msm.882868.Nita M, Strzałka-Mrozik B, Grzybowski A, Romaniuk W, Mazurek U. Ophthalmic transplantology: posterior segment of the eye-part II. Med Sci Monit. 2012 Jun;18(6):RA97–103. doi: 10.12659/msm.882868.Petrash CC, Palestine AG, Canto-Soler MV. Immunologic Rejection of Transplanted Retinal Pigmented Epithelium: Mechanisms and Strategies for Prevention. Front Immunol. 2021 May 12;12:621007. doi: 10.3389/fimmu.2021.621007.Petrash CC, Palestine AG, Canto-Soler MV. Immunologic Rejection of Transplanted Retinal Pigmented Epithelium: Mechanisms and Strategies for Prevention. Front Immunol. 2021 May 12;12:621007. doi: 10.3389/fimmu.2021.621007.Харитонов А.Е., Сурдина А.В., Лебедева О.С., Богомазова А.Н., Лагарькова М.А. Возможности использования плюрипотентных стволовых клеток для восстановления поврежденного пигментного эпителия сетчатки глаза. Acta Naturae. 2018;10(3):31–41. doi: 10.32607/20758251-2018-10-3-30-39.Kharitonov AE, Surdina AV, Lebedeva OS, Bogomazova AN, Lagarkova MA. Possibilities for using pluripotent stem cells for restoring damaged eye retinal pigment epithelium. Acta Naturae. 2018;10(3):31–-41 (In Russ.). doi: 10.32607/20758251-2018-10-3-30-39.Li L, Baroja ML, Majumdar A, Chadwick K, Rouleau A, Gallacher L, Ferber I, Lebkowski J, Martin T, Madrenas J, Bhatia M. Human embryonic stem cells possess immune-privileged properties. Stem Cells. 2004;22(4):448–456. doi: 10.1634/stemcells.22-4-448.Li L, Baroja ML, Majumdar A, Chadwick K, Rouleau A, Gallacher L, Ferber I, Lebkowski J, Martin T, Madrenas J, Bhatia M. Human embryonic stem cells possess immune-privileged properties. Stem Cells. 2004;22(4):448–456. doi: 10.1634/stemcells.22-4-448.Drukker M, Katchman H, Katz G, Even-Tov Friedman S, Shezen E, Hornstein E, Mandelboim O, Reisner Y, Benvenisty N. Human embryonic stem cells and their differentiated derivatives are less susceptible to immune rejection than adult cells. Stem Cells. 2006 Feb;24(2):221–229. doi: 10.1634/stemcells.2005-0188. Epub 2005 Aug 18.Drukker M, Katchman H, Katz G, Even-Tov Friedman S, Shezen E, Hornstein E, Mandelboim O, Reisner Y, Benvenisty N. Human embryonic stem cells and their differentiated derivatives are less susceptible to immune rejection than adult cells. Stem Cells. 2006 Feb;24(2):221–229. doi: 10.1634/stemcells.2005-0188. Epub 2005 Aug 18.Zhou R, Caspi RR. Ocular immune privilege. F1000 Biol Rep. 2010 Jan 18;2:3. doi: 10.3410/B2-3.Zhou R, Caspi RR. Ocular immune privilege. F1000 Biol Rep. 2010 Jan 18;2:3. doi: 10.3410/B2-3.Sugita S, Futatsugi Y, Ishida M, Edo A, Takahashi M. Retinal Pigment Epithelial Cells Derived from Induced Pluripotent Stem (iPS) Cells Suppress or Activate T Cells via Costimulatory Signals. Int J Mol Sci. 2020 Sep 5;21(18):6507. doi: 10.3390/ijms21186507.Sugita S, Futatsugi Y, Ishida M, Edo A, Takahashi M. Retinal Pigment Epithelial Cells Derived from Induced Pluripotent Stem (iPS) Cells Suppress or Activate T Cells via Costimulatory Signals. Int J Mol Sci. 2020 Sep 5;21(18):6507. doi: 10.3390/ijms21186507.Jiang LQ, Jorquera M, Streilein JW. Subretinal space and vitreous cavity as immunologically privileged sites for retinal allografts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993 Nov;34(12):3347–3354.Jiang LQ, Jorquera M, Streilein JW. Subretinal space and vitreous cavity as immunologically privileged sites for retinal allografts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993 Nov;34(12):3347–3354.Rajendran Nair DS, Zhu D, Sharma R, Martinez Camarillo JC, Bharti K, Hinton DR, Humayun MS, Thomas BB. Long-Term Transplant Effects of iPSC-RPE Monolayer in Immunodeficient RCS Rats. Cells. 2021 Oct 29;10(11):2951. doi: 10.3390/cells10112951.Rajendran Nair DS, Zhu D, Sharma R, Martinez Camarillo JC, Bharti K, Hinton DR, Humayun MS, Thomas BB. Long-Term Transplant Effects of iPSC-RPE Monolayer in Immunodeficient RCS Rats. Cells. 2021 Oct 29;10(11):2951. doi: 10.3390/cells10112951.Rezai KA, Farrokh-Siar L, Godowski K, Patel SC, Ernest JT. A model for xenogenic immune response. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2000 Apr;238(4):352–358. doi: 10.1007/s004170050364.Rezai KA, Farrokh-Siar L, Godowski K, Patel SC, Ernest JT. A model for xenogenic immune response. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2000 Apr;238(4):352–358. doi: 10.1007/s004170050364.Тихомирова АВ, Горячев ДВ, Меркулов ВА, Лысикова ИВ, Губенко АИ, Зебрев АИ, Соловьева АП, Ромодановский ДП, Мельникова ЕВ. Доклинические и клинические аспекты разработки биомедицинских клеточных продуктов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(1): 23–35. doi: 10.30895/1991-2919-20188-1-23-35.Tikhomirova AV, Goryachev DV, Merkulov VA, Lysikova IV, Gubenko AI, Zebrev AI, Solovieva AP, Romodanovsky DP, Melnikova EV. Preclinical and Clinical Aspects of the Development of Biomedical Cell Products. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation 2018;8(1):23–35 (In Russ.). doi: 10.30895/1991-2919-20188-1-23-35.Koster C, Wever KE, Wagstaff EL, Van den Hurk KT, Hooijmans CR, Bergen AA. A Systematic Review on Transplantation Studies of the Retinal Pigment EpitheliuminAnimal Models. Int J Mol Sci. 2020 Apr;21(8):2719. doi: 10.3390/ijms21082719.Koster C, Wever KE, Wagstaff EL, Van den Hurk KT, Hooijmans CR, Bergen AA. A Systematic Review on Transplantation Studies of the Retinal Pigment EpitheliuminAnimal Models. Int J Mol Sci. 2020 Apr;21(8):2719. doi: 10.3390/ijms21082719.Newell KA, Turka LA. Tolerance signatures in transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant. 2015 Aug;20(4):400–405. doi: 10.1097/MOT.0000000000000207.Newell KA, Turka LA. Tolerance signatures in transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant. 2015 Aug;20(4):400–405. doi: 10.1097/MOT.0000000000000207.Нероева НВ, Нероев ВВ, Катаргина ЛА, Рябина МВ, Илюхин ПА, Кармокова АГ, Лосанова ОА, Майбогин АМ, Харитонов АЕ, Еремеев АВ, Лагарькова МА. Заместительная трансплантация стволовыми клетками при атрофии ретинального пигментного эпителия в эксперименте. Вестник офтальмологии. 2022;138(3):7–15.Neroeva NV, Neroev VV, Katargina LA, Ryabina MV, Ilyukhin PA, Karmokova AG, Losanova OA, Maybogin AM, Kharitonov AE, Eremeev AV, Lagarkova MA. Experimental stem cell replacement transplantation in retinal pigment epithelium atrophy. Vestnik Oftalmologii. 2022;138(3):7–15 (In Russ.). doi: 10.17116/oftalma20221380317.Нероева НВ, Нероев ВВ, Катаргина ЛА, Рябина МВ, Илюхин ПА, Кармокова АГ, Лосанова ОА,, Майбогин АМ, Лагарькова МА, Еремеев АВ, Харитонов АЕ. Способ субретинальной трансплантации клеток ретинального пигментного эпителия (РПЭ), дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, при атрофии ретинального пигментного эпителия в эксперименте. Патент RU 2729937,15.11.2019.Neroeva NV, Neroev VV, Katargina LA, Ryabina MV, Ilyukhin PA, Karmokova AG, Losanova OA, Maybogin AM, Lagarkova MA, Eremeev AV, Kharitonov AE. Method of transplantation of retinal pigment epithelium (rpe) cells differentiated from induced human pluripotent stem cells, with retinal pigment epithelium atrophy. PatentRU 2729937,15.11.2019 (In Russ.).Davis FA. The Anatomy and Histology of the Eye and Orbit of the Rabbit. Trans Am Ophthalmol Soc. 1929;27:400–441.Davis FA. The Anatomy and Histology of the Eye and Orbit of the Rabbit. Trans Am Ophthalmol Soc. 1929;27:400–441.Zhou XX, Song YP, Zhao YX, Wu JG. Induction of Branch Retinal Vein Occlusion by Photodynamic Therapy with Rose Bengal in a Rabbit Model [Internet]. Advances in Ophthalmology. InTech; 2012. doi: 10.5772/27623.Zhou XX, Song YP, Zhao YX, Wu JG. Induction of Branch Retinal Vein Occlusion by Photodynamic Therapy with Rose Bengal in a Rabbit Model [Internet]. Advances in Ophthalmology. InTech; 2012. doi: 10.5772/27623.Гуляев ВА, Хубутия МШ, Новрузбеков МС, Миронов АС. Ксенотрансплантация: история, проблемы и перспективы развития. Трансплантология 2019; 11(1):37–54. doi 10.23873/2074-0506-2019-11-1-37-54.Gulyaev VA, Khubutiya MSh, Novruzbekov MS, Mironov AS. Xenotransplantation: history, problems and development prospects. The Russian Journal of Transplantation. 2019;11(1):37–54 (In Russ.). doi: 10.23873/2074-0506-2019-11-1-37-54.Zhou T, Huang Z, Sun X, Zhu X, Zhou L, Li M, Cheng B, Liu X, He C. Microglia Polarization with M1/M2 Phenotype Changes in rd1 Mouse Model of Retinal Degeneration Front Neuroanat. 2017 Sep 5;11:77. doi: 10.3389/fnana.2017.00077. eCollection 2017Zhou T, Huang Z, Sun X, Zhu X, Zhou L, Li M, Cheng B, Liu X, He C. Microglia Polarization with M1/M2 Phenotype Changes in rd1 Mouse Model of Retinal Degeneration Front Neuroanat. 2017 Sep 5;11:77. doi: 10.3389/fnana.2017.00077. eCollection 2017Chan JL, Singh AK, Corcoran PC, Thomas ML, Lewis BG, Ayares DL, Vaught T, Horvath KA, Mohiuddin MM. Encouraging experience using multi-transgenic xenografts in a pig to baboon cardiac xenotransplantation mode. Xenotransplantation. 2017;24(6): e12330. doi: 10.1111/xen.12330.Chan JL, Singh AK, Corcoran PC, Thomas ML, Lewis BG, Ayares DL, Vaught T, Horvath KA, Mohiuddin MM. Encouraging experience using multi-transgenic xenografts in a pig to baboon cardiac xenotransplantation mode. Xenotransplantation. 2017;24(6): e12330. doi: 10.1111/xen.12330.Cooper DKC, Pierson RN 3rd, Hering BJ, Mohiuddin MM, Fishman JA, Denner J, Ahn C, Azimzadeh AM, Buhler LH, Cowan PJ, Hawthorne WJ, Kobayashi T, Sachs DH. Regulation of clinical xenotransplantation — time for a reappraisal. Transplantation. 2017;101(8):1766–1769. doi: 10.1097/TP.000000000000168332.Cooper DKC, Pierson RN 3rd, Hering BJ, Mohiuddin MM, Fishman JA, Denner J, Ahn C, Azimzadeh AM, Buhler LH, Cowan PJ, Hawthorne WJ, Kobayashi T, Sachs DH. Regulation of clinical xenotransplantation — time for a reappraisal. Transplantation. 2017;101(8):1766–1769. doi: 10.1097/TP.000000000000168332.Ilmarinen T, Hiidenmaa H, Kööbi P, Nymark S, Sorkio A, Wang JH, Stanzel BV, Thieltges F, Alajuuma P, Oksala O, Kataja M, Uusitalo H, Skottman H. Ultrathin Polyimide Membrane as Cell Carrier for Subretinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigment Epithelium. PLoS One. 2015 Nov 25;10(11):e0143669. doi: 10.1371/journal.pone.0143669.Ilmarinen T, Hiidenmaa H, Kööbi P, Nymark S, Sorkio A, Wang JH, Stanzel BV, Thieltges F, Alajuuma P, Oksala O, Kataja M, Uusitalo H, Skottman H. Ultrathin Polyimide Membrane as Cell Carrier for Subretinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigment Epithelium. PLoS One. 2015 Nov 25;10(11):e0143669. doi: 10.1371/journal.pone.0143669.Li MO, Wan YY, Flavell RA. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1and Th17-cell differentiation. Immunity. 2007 May;26(5):579–591. doi: 10.1016/j.immuni.2007.03.014.Li MO, Wan YY, Flavell RA. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1and Th17-cell differentiation. Immunity. 2007 May;26(5):579–591. doi: 10.1016/j.immuni.2007.03.014.Hirsch L, Nazari H, Sreekumar PG, Kannan R, Dustin L, Zhu D, Barron E, Hinton DR. TGF-β2 secretion from RPE decreases with polarization and becomes apically oriented. Cytokine. 2015 Feb;71(2):394-6. doi: 10.1016/j.cyto.2014.11.014.Hirsch L, Nazari H, Sreekumar PG, Kannan R, Dustin L, Zhu D, Barron E, Hinton DR. TGF-β2 secretion from RPE decreases with polarization and becomes apically oriented. Cytokine. 2015 Feb;71(2):394-6. doi: 10.1016/j.cyto.2014.11.014.Hamby ME, Hewett JA, Hewett SJ. Smad3-dependent signaling underlies the TGF-β1-mediated enhancement in astrocytic iNOS expression. Glia. 2010 Aug 15;58(11):1282–1291. doi: 10.1002/glia.21005.Hamby ME, Hewett JA, Hewett SJ. Smad3-dependent signaling underlies the TGF-β1-mediated enhancement in astrocytic iNOS expression. Glia. 2010 Aug 15;58(11):1282–1291. doi: 10.1002/glia.21005.Flanders KC, Ren RF, Lippa CF. Transforming growth factor-betas in neurodegenerative disease. Prog Neurobiol. 1998 Jan;54(1):71–85. doi: 10.1016/s0301-0082(97)00066-x.Flanders KC, Ren RF, Lippa CF. Transforming growth factor-betas in neurodegenerative disease. Prog Neurobiol. 1998 Jan;54(1):71–85. doi: 10.1016/s0301-0082(97)00066-x.Henrich-Noack P, Prehn JH, Krieglstein J. TGF-beta 1 protects hippocampal neurons against degeneration caused by transient global ischemia. Dose-response relationship and potential neuroprotective mechanisms. Stroke. 1996 Sep;27(9):1609– 1614; discussion 1615. doi: 10.1161/01.str.27.9.1609.Henrich-Noack P, Prehn JH, Krieglstein J. TGF-beta 1 protects hippocampal neurons against degeneration caused by transient global ischemia. Dose-response relationship and potential neuroprotective mechanisms. Stroke. 1996 Sep;27(9):1609– 1614; discussion 1615. doi: 10.1161/01.str.27.9.1609.Zhang JG, Walmsley MW, Moy JV, Cunningham AC, Talbot D, Dark JH, Kirby JA. Differential effects of cyclosporin A and tacrolimus on the production of TGF-beta: implications forthe development of obliterative bronchiolitis afterlung transplantation. Transpl Int. 1998;11 Suppl 1:S325–327. doi: 10.1007/s001470050489.Zhang JG, Walmsley MW, Moy JV, Cunningham AC, Talbot D, Dark JH, Kirby JA. Differential effects of cyclosporin A and tacrolimus on the production of TGF-beta: implications forthe development of obliterative bronchiolitis afterlung transplantation. Transpl Int. 1998;11 Suppl 1:S325–327. doi: 10.1007/s001470050489.Шевченко ОП, Цирульникова ОМ, Курабекова РМ, Цирульникова ИЕ, Олефиренко ГА, Готье СВ. Уровень трансформирующего фактора роста β1 в плазме крови детей-реципиентов печени и его связь с функцией трансплантата. Иммунология. 2015;36(6):343–347.Shevchenko OP, Cirul’nikova OM, Kurabekova RM, Cirul’nikova IE, Olefirenko GA, Got’e SV. Blood plasma level of transforming growth factor b1 in pediatric liver transplant recipients and its relationship with graft function. Immunology. 2015;36(6):343–347.Masli S, Turpie B, Hecker KH, Streilein JW. Expression of thrombospondin in TGFbeta-treated APCs and its relevance to their immune deviation-promoting properties. J Immunol. 2002 Mar 1;168(5):2264–2273. doi: 10.4049/jimmunol.168.5.2264.Masli S, Turpie B, Hecker KH, Streilein JW. Expression of thrombospondin in TGFbeta-treated APCs and its relevance to their immune deviation-promoting properties. J Immunol. 2002 Mar 1;168(5):2264–2273. doi: 10.4049/jimmunol.168.5.2264.Masli S, Turpie B, Streilein JW. Thrombospondin orchestrates the tolerancepromoting properties of TGFbeta-treated antigen-presenting cells. Int Immunol. 2006 May;18(5):689–699. doi: 10.1093/intimm/dxl006.Masli S, Turpie B, Streilein JW. Thrombospondin orchestrates the tolerancepromoting properties of TGFbeta-treated antigen-presenting cells. Int Immunol. 2006 May;18(5):689–699. doi: 10.1093/intimm/dxl006.Enzmann V, Faude F, Wiedemann P, Kohen L. The local and systemic secretion of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 after transplantation of retinal pigment epithelium cells in a rabbit model. Curr Eye Res. 2000 Jul;21(1):530–534.Enzmann V, Faude F, Wiedemann P, Kohen L. The local and systemic secretion of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 after transplantation of retinal pigment epithelium cells in a rabbit model. Curr Eye Res. 2000 Jul;21(1):530–534.Girard S, Larouche A, Kadhim H, Rola-Pleszczynski M, Gobeil F, Sébire G. Lipopolysaccharide and hypoxia/ischemia induced IL-2 expression by microglia in neonatal brain. Neuroreport. 2008 Jul 2;19(10):997–1002. doi: 10.1097/WNR.0b013e3283036e88.Girard S, LaroucheA, Kadhim H, Rola-PleszczynskiM, Gobeil F, SébireG. Lipopolysaccharide and hypoxia/ischemia induced IL-2 expression by microglia in neonatal brain. Neuroreport. 2008 Jul 2;19(10):997–1002. doi: 10.1097/WNR.0b013e3283036e88.Serrano-Pérez MC, Martín ED, Vaquero CF, Azcoitia I, Calvo S, Cano E, Tranque P. Response of transcription factor NFATc3 to excitotoxic and traumatic brain insults: identification of a subpopulation of reactive astrocytes. Glia. 2011 Jan;59(1):94–107. doi: 10.1002/glia.21079.Serrano-Pérez MC, Martín ED, Vaquero CF, Azcoitia I, Calvo S, Cano E, Tranque P. Response of transcription factor NFATc3 to excitotoxic and traumatic brain insults: identification of a subpopulation of reactive astrocytes. Glia. 2011 Jan;59(1):94–107. doi: 10.1002/glia.21079.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.