ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2024-3-604-611ophthalmology-2442Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯЕXPERIMENTAL STUDIESКератопластика высокого риска с применением кондиционированных сред мезенхимальных стволовых клеток в экспериментеHigh-Risk Keratoplasty Using Conditioned Media of Mesenchymal Stem Cells in an Experimenthttps://orcid.org/0000-0002-0840-2675ТерещенкоА. В.TereshchenkoA. V.

Терещенко Александр Владимирович - доктор медицинских наук, директор филиала.

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007; ул. С. Разина, 26, Калуга, 248023

Tereschenko Alexander V. - MD, director.

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007; Stepan Razin str., 26, Kaluga, 248023

https://orcid.org/0000-0001-9202-5181ТрифаненковаИ. Г.TrifanenkovaI. G.

Трифаненкова Ирина Георгиевна - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе.

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007; ул. С. Разина, 26, Калуга, 248023

Trifanenkova Irina G. - MD, deputy director for research

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007; Stepan Razin str., 26, Kaluga, 248023

https://orcid.org/0000-0002-2141-1613ТемновА. А.TemnovA. A.

Темнов Андрей Александрович - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией химического и биотехнологического синтеза.

Ул. Институтская, 3, Пущино Московская область, 142290

Temnov Andrey A. - MD, head of the laboratory of chemical and biotechnological synthesis.

Institutskaya str., 3, Pushchino, Moscow region, 142290

https://orcid.org/0000-0003-0579-0366БулатоваЮ. Д.BulatovaYu. D.

Булатова Юлия Дмитриевна - врач офтальмолог.

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007

Bulatova Yulia D. - ophthalmologist.

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007

https://orcid.org/0000-0002-0839-2876ДемьянченкоС. К.DemyanchenkoS. K.

Демьянченко Сергей Константинович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением оптико‑реконструктивной и рефракционной хирургии.

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007

Demyanchenko Sergey K. - PhD, head of the department of optical‑reconstructive and refractive surgery.

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007

https://orcid.org/0000-0003-0845-3007СклифасА. Н.SklifasА. N.

Склифас Алла Николаевна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник.

Ул. Институтская, 3, Пущино Московская область, 142290

Sklifas Alla N. - PhD (Biol.), leading researcher.

Institutskaya str., 3, Pushchino, Moscow region, 142290

ЩацкихА. В.ShchatskikhA. V.

Щацких Анна Викторовна - кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией патологической анатомии и гистологии глаза.

Бескудниковский бульвар, 59а, Москва, 127486

Shchatskikh Anna V. - PhD, head of the Laboratory of Pathological Anatomy and Histology of the Eye.

Beskudnikovsky Blvd, 59A, Moscow, 127486

https://orcid.org/0009-0004-5902-5074ШатаевД. А.ShataevD. A.

Шатаев Дмитрий Александрович - врач‑офтальмолог

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007

Shataev Dmitry A. – ophthalmologist.

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007

https://orcid.org/0000-0003-1248-114XИолчиевР. Б.IolchievR. B.

Иолчиев Рустам Байларович - врач‑офтальмолог.

Ул. им. Святослава Федорова, 5, Калуга, 248007

Iolchiev Rustam B. – ophthalmologist.

Svyatoslav Fedorov str., 5, Kaluga, 248007

Калужский филиал ФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Медицинский институт ФГБОУ ВО «Калужский государственный университет им. К.Э. Циолковского»РоссияKaluga branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; Kaluga State University named after K.E. TsiolkovskiRussian FederationИнститут биофизики клетки РАН — обособленное подразделение ФГБУН «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований Российской академии наук»РоссияInstitute of Cell Biophysics of the Russian Academy of Sciences is a separate division of the “Federal Research Center “Pushchino Scientific Center for Biological Research of the Russian Academy of Sciences”Russian FederationКалужский филиал ФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKaluga branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State InstitutionRussian FederationФГАУ НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияThe S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State InstitutionRussian Federation202403102024213604611Copyright © Терещенко А.В., Трифаненкова И.Г., Темнов А.А., Булатова Ю.Д., Демьянченко С.К., Склифас А.Н., Щацких А.В., Шатаев Д.А., Иолчиев Р.Б., 20242024Терещенко А.В., Трифаненкова И.Г., Темнов А.А., Булатова Ю.Д., Демьянченко С.К., Склифас А.Н., Щацких А.В., Шатаев Д.А., Иолчиев Р.Б.Tereshchenko A.V., Trifanenkova I.G., Temnov A.A., Bulatova Y.D., Demyanchenko S.K., Sklifas А.N., Shchatskikh A.V., Shataev D.A., Iolchiev R.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/2442Цель

Цель: в эксперименте оценить динамику и интенсивность прорастания сосудов в роговице донора при кератопластике на фоне предсуществующего неоангиогенеза при применении кондиционированной среды мезенхимальных стволовых клеток (КС-МСК).

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом исследования явились 15 кроликов (10 кроликов-реципиентов, 5 кроликов-доноров) породы серая шиншилла весом 2,5–3,2 кг. Эксперименты выполнялись в два этапа. На первом этапе 10 животным по отработанной ранее методике формировали термический ожог периферической зоны роговицы с захватом лимбальной зоны на левом глазу, правый глаз оставался интактным. Сквозная кератопластика проводилась по стандартной технологии на 15 сутки десяти экспериментальным животным. На втором этапе формировались опытная и контрольная группа по 5 кроликов (5 глаз) в каждой. В послеоперационном периоде в опытной группе в качестве лечения применяли инстилляции КС-МСК с 1-х по 30-е сутки четырехкратно. Кроликам-реципиентам контрольной группы проводилось лечение путем закапывания антибиотиков (Офтаквикс) и кератопротекторов (Корнерегель) трехкратно в течение 30 дней. Методы исследования включали биомикроскопию, фоторегистрацию переднего отрезка глаза, исследование на приборе Pentacam AXL, гистологическое исследование. Сроки наблюдения составили 1, 3, 7, 14, 30-е сутки.

Результаты

Результаты. Клинические результаты послеоперационного лечения, а также заключение гистологического исследования показали наличие антиангиогенного эффекта КС-МСК. Отсутствие выраженной васкуляризации донорской роговицы, ослабление воспалительного процесса, а также формирование рубца на 30-й день в послеоперационном периоде в основной группе подтвердили эффективность КС-МСК. В контрольной группе с седьмых суток развивалась болезнь трансплантата.

Заключение

Заключение. Полученные в ходе настоящей работы результаты представляются многообещающими. Применение раствора КС-МСК продемонстрировало достаточно выраженную эффективность по сравнению со стандартной медикаментозной терапией в послеоперационном периоде после сквозной кератопластики высокого риска у экспериментальных животных, проведенной на модели постожогового неоваскулярного бельма роговицы.

Purpose

Purpose: to evaluate in experiment the dynamics and intensity of vascular sprouting in the donor cornea during keratoplasty against the background of pre-existing neoangiogenesis when using a conditioned medium of mesenchymal stem cells.

Materials and methods

Materials and methods. The object of the study was 15 rabbits (10 recipient rabbits, 5 donor rabbits) of the gray Chinchilla breed weighing 2.5–3.2 kg. The experiments were carried out in two stages. At the first stage, 10 animals were simulated with a unilateral thermal burn of the peripheral zone of the cornea with limbal involvement. Penetrating keratoplasty was performed using standard technology on the 15th day of the experiment. At the second stage, the recipient rabbits were divided into experimental and control groups. 5 rabbits, 5 eyes, in the control group and 5 rabbits, 5 eyes, in the main group. In the main group, instillations of paracrine factors of mesenchymal stem cells were used as postoperative treatment from the 1st to the 30th knocks four times. In the control group, treatment was carried out by instillation of antibiotics (Oftaquix) and keratoprotectors (Korneregel) three times for 30 days. Research methods included biomicroscopy, photographic recording of the anterior segment of the eye, examination using a Pentacam AXL device, and histological examination. The observation periods were 1st, 3rd, 7th, 14th, 30th day.

Results

Results. The results of postoperative treatment at the second stage of the experiment, as well as the results of histology, showed a pronounced antiangiogenic effect of the conditioned medium of mesenchymal stem cells. This was confirmed by the absence of pronounced vascularization of the donor cornea, the attenuation of the inflammatory reaction and the formation of a scar on the 30th day of drug instillation. In the control group, graft disease developed from the seventh day.

Conclusion

Conclusion. The results obtained during the work seem promising. The use of the conditioned medium of mesenchymal stem cells demonstrated a sufficiently pronounced effectiveness compared with standard drug therapy in the postoperative period after high-risk end-to-end keratoplasty in experimental animals performed on a model of post-burn corneal neovascularization.

мезенхимальные стволовые клеткикондиционированная среданеоваскуляризация роговицыкератопластика высокого рискаэкспериментmesenchymal stem cellsconditioned mediumcorneal neovascularizationhigh-risk keratoplastyexperimentработа содержит материалы исследования, выполненного за счет гранта Российского научного фонда № 23-25-10091 «Изучение антиангиогенных эффектов паракринных факторов мезенхимальных стволовых клеток при трансплантации роговицы в эксперименте», https://rscf.ru/project/23-25-10091/, и за счет гранта в форме субсидии из бюджета Калужской областиThe work contains materials from a study carried out at the expense of the Russian Science Foundation grant No. 23-25-10091 “Study of the antiangiogenic effects of paracrine factors of mesenchymal stem cells during corneal transplantation in experiment”ReferencesKaplan AT, Yalcin SO, Günaydın NT, Kaymak NZ, Gün RD. Ocular‑periocular burns in a tertiary hospital: Epidemiologic characteristics. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2023;76:208–215. doi: 10.1016/j.bjps.2022.10.049.Kaplan AT, Yalcin SO, Günaydın NT, Kaymak NZ, Gün RD. Ocular‑periocular burns in a tertiary hospital: Epidemiologic characteristics. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2023;76:208–215. doi: 10.1016/j.bjps.2022.10.049.Raman M, Ijaz S, Baljit D. The management of Eyelid Burns. Survey of ophthalmology. 2009;54(3):356–371. doi: 10.1016/j.survophthal.2009.02.009.Raman M, Ijaz S, Baljit D. The management of Eyelid Burns. Survey of ophthalmology. 2009;54(3):356–371. doi: 10.1016/j.survophthal.2009.02.009.Пятышина ОВ, Шалаева ЕЮ, Костив ВЯ. Частота и исходы ожоговой травмы органа зрения. Современные технологии в офтальмологии. 2022;2:254–259. doi: 10.25276/2312‑4911‑2022‑2‑254‑259.Pyatyshina OV, Shalaeva EYu, Kostiv VYa. Frequency and outcomes of burn injuries of the organ of vision. Modern technologies in ophthalmology. 2022;2:254–259 (In Russ.). doi: 10.25276/2312‑4911‑2022‑2‑254‑259.Inoue K, Amano S, Oshika T, Tsuru T. Risk factors for corneal graft failure and rejection in penetrating keratoplasty. Acta Ophthalmol Scand. 2001;79(3):251–255. doi: 10.1034/j.1600‑0420.2001.790308.x.Inoue K, Amano S, Oshika T, Tsuru T. Risk factors for corneal graft failure and rejection in penetrating keratoplasty. Acta Ophthalmol Scand. 2001;79(3):251–255. doi: 10.1034/j.1600‑0420.2001.790308.x.Ситник ГВ. Особенности фармакотерапии после фемтокератопластики у больных с кератоконусом. Современные технологии в офтальмологии. 2014;4:65.Sitnik GV. Features of pharmacotherapy after femtokeratoplasty in patients with keratoconus. Modern technologies in ophthalmology. 2014;4:65 (In Russ.).Niederkorn JY. Corneal transplantation and immune privilege. Int Rev Immunol. 2013;32(1):57–67. doi: 10.3109/08830185.2012.737877.Niederkorn JY. Corneal transplantation and immune privilege. Int Rev Immunol. 2013;32(1):57–67. doi: 10.3109/08830185.2012.737877.Chang JH, Gabison EE, Kato T, Azar DT. Corneal neovascularization. Curr Opin Ophthalmol. 2001;12(4):242–249. doi: 10.1097/00055735‑200108000‑00002.Chang JH, Gabison EE, Kato T, Azar DT. Corneal neovascularization. Curr Opin Ophthalmol. 2001;12(4):242–249. doi: 10.1097/00055735‑200108000‑00002.Azar DT. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2006;104:264–302.Azar DT. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2006;104:264–302.Stevenson W, Cheng SF, Dastjerdi MH, Ferrari G, Dana R. Corneal neovascularization and the utility of topical VEGF inhibition: ranibizumab (Lucentis) vs bevacizumab (Avastin). Ocul Surf. 2012;10:67–83. doi: 10.1016/j.jtos.2012.01.005.Stevenson W, Cheng SF, Dastjerdi MH, Ferrari G, Dana R. Corneal neovascularization and the utility of topical VEGF inhibition: ranibizumab (Lucentis) vs bevacizumab (Avastin). Ocul Surf. 2012;10:67–83. doi: 10.1016/j.jtos.2012.01.005.Abdelfattah NS, Amgad M, Zayed AA, Hussein H, El‑Baky NA. Molecular underpinnings of corneal angiogenesis: advances over the past decade. International Journal of Ophthalmology. 2016;9:768–779. doi: 10.18240/ijo.2016.05.24.Abdelfattah NS, Amgad M, Zayed AA, Hussein H, El‑Baky NA. Molecular underpinnings of corneal angiogenesis: advances over the past decade. International Journal of Ophthalmology. 2016;9:768–779. doi: 10.18240/ijo.2016.05.24.Al‑Debasi T, Al‑Bekairy A, Al‑Katheri A, Al‑Harbi S, Mansour M. Topical versus subconjunctival anti‑vascular endothelial growth factor therapy (Bevacizumab, Ranibizumab and Aflibercept) for treatment of corneal neovascularization. Saudi Journal of Ophthalmology. 2017;31:99–105. doi: 10.1016/j.sjopt.2017.02.008.Al‑Debasi T, Al‑Bekairy A, Al‑Katheri A, Al‑Harbi S, Mansour M. Topical versus subconjunctival anti‑vascular endothelial growth factor therapy (Bevacizumab, Ranibizumab and Aflibercept) for treatment of corneal neovascularization. Saudi Journal of Ophthalmology. 2017;31:99–105. doi: 10.1016/j.sjopt.2017.02.008.Johnson KE, Wilgus TA. Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis in the Regulation of Cutaneous Wound Repair. Adv Wound Care (New Rochelle). 2014;3:647–661. doi: 10.1089/wound.2013.0517.Johnson KE, Wilgus TA. Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis in the Regulation of Cutaneous Wound Repair. Adv Wound Care (New Rochelle). 2014;3:647–661. doi: 10.1089/wound.2013.0517.Mizia‑Malarz A, Sobol G, Wos H. Proangiogenic factors: vascular‑endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor‑‑the characteristics and function. Przegl Lek. 2008;65:353–357.Mizia‑Malarz A, Sobol G, Wos H. Proangiogenic factors: vascular‑endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor‑‑the characteristics and function. Przegl Lek. 2008;65:353–357.Niu G, Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti‑angiogenic target for cancer therapy. Curr Drug Targets. 2010;11:1000–1017. doi: 10.2174/138945010791591395.Niu G, Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti‑angiogenic target for cancer therapy. Curr Drug Targets. 2010;11:1000–1017. doi: 10.2174/138945010791591395.Voiculescu OB, Voinea LM, Alexandrescu C. Corneal neovascularization and biological therapy. Journal of Medicine and Life. 2015;8:444–448.Voiculescu OB, Voinea LM, Alexandrescu C. Corneal neovascularization and biological therapy. Journal of Medicine and Life. 2015;8:444–448.Le Blanc K, Tammik C, Rosendahl K, Zetterberg E, Ringdén O. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Exp Hematol. 2003;31(10):890–896. doi: 10.1016/s0301‑472x(03)00110‑3.Le Blanc K, Tammik C, Rosendahl K, Zetterberg E, Ringdén O. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Exp Hematol. 2003;31(10):890–896. doi: 10.1016/s0301‑472x(03)00110‑3.Ryan JM, Barry FP, Murphy JM, Mahon BP. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection. J Inflamm (Lond). 2005;2:8. doi: 10.1186/1476‑9255‑2‑8.Ryan JM, Barry FP, Murphy JM, Mahon BP. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection. J Inflamm (Lond). 2005;2:8. doi: 10.1186/1476‑9255‑2‑8.Yao L, Bai H. Review: mesenchymal stem cells and corneal reconstruction. Mol Vis. 2013;19:2237–2243.Yao L, Bai H. Review: mesenchymal stem cells and corneal reconstruction. Mol Vis. 2013;19:2237–2243.Ma Y, Xu Y, Xiao Z, Yang W, Zhang C, Song E, Du Y, Li L. Reconstruction of chemically burned rat corneal surface by bone marrow‑derived human mesenchymal stem cells. Stem Cells. 2006;24(2):315–321. doi: 10.1634/stemcells.2005‑0046.Ma Y, Xu Y, Xiao Z, Yang W, Zhang C, Song E, Du Y, Li L. Reconstruction of chemically burned rat corneal surface by bone marrow‑derived human mesenchymal stem cells. Stem Cells. 2006;24(2):315–321. doi: 10.1634/stemcells.2005‑0046.Bhujel B, Oh SH, Kim CM, Yoon YJ, Kim YJ, Chung HS, Ye EA, Lee H, Kim JY. Mesenchymal Stem Cells and Exosomes: A Novel Therapeutic Approach for Corneal Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10917. doi: 10.3390/ijms241310917.Bhujel B, Oh SH, Kim CM, Yoon YJ, Kim YJ, Chung HS, Ye EA, Lee H, Kim JY. Mesenchymal Stem Cells and Exosomes: A Novel Therapeutic Approach for Corneal Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10917. doi: 10.3390/ijms241310917.Кодунов АМ, Темнов АА, Терещенко АВ, Трифаненкова ИГ, Склифас АН, Шацких АВ. Механизмы влияния кондиционированной среды культивированных стволовых клеток на развитие патологического ангиогенеза роговицы глаза в эксперименте. Патогенез. 2022;19(4):41–52. doi: 10.25557/23100435.2021.04.41‑52.Kodunov AM, Temnov AA, Tereshchenko AV, Trifanenkova IG, Sklifas AN, Shatskikh AV. Mechanisms of influence of the conditioned medium of cultured stem cells on the development of pathological angiogenesis of the cornea in experiment. Pathogenesis. 2022;19(4):41–52 (in Russ.). doi: 10.25557/23100435.2021.04.41‑52.Кодунов АМ, Терещенко АВ, Трифаненкова ИГ, Темнов АА, Склифас АН, Ерохина ЕВ, Демьянченко СК, Шацких АВ. Влияние раствора пептидов на процессы ангиогенеза роговицы крыс в эксперименте. Саратовский научномедицинский журнал. 2021;17(2):314–318.Kodunov AM, Tereshchenko AV, Trifanenkova IG, Temnov AA, Sklifas AN, Erokhina EV, Demyanchenko SK, Shatskikh AV. The influence of a peptide solution on the processes of angiogenesis of the cornea of rats in an experiment. Saratov scientific and medical journal. 2021;17(2):314–318 (In Russ.).Ботин АС, Онищенко НА, Темнов АА. Композиция для стимулирования роста и регенерации клеток, а также способы ее получения. Патент RU 2341270 10.07.2008.Botin AS, Onishchenko NA, Temnov AA. A composition for stimulating cell growth and regeneration, as well as ways to obtain it. Patent RU 2341270, 10.07.2008 (In Russ.).Niederkorn JY. High‑risk corneal allografts and why they lose their immune privilege. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:493–497. doi: 10.1097/ACI.0b013e32833dfa11.Niederkorn JY. High‑risk corneal allografts and why they lose their immune privilege. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:493–497. doi: 10.1097/ACI.0b013e32833dfa11.Chang JH, Garg NK, Lunde E, Han KY, Jain S, Azar DT. Corneal neovascularization: an anti‑VEGF therapy review. Surv Ophthalmol. 2012;57:415–429. doi: 10.1016/j.survophthal.2012.01.007.Chang JH, Garg NK, Lunde E, Han KY, Jain S, Azar DT. Corneal neovascularization: an anti‑VEGF therapy review. Surv Ophthalmol. 2012;57:415–429. doi: 10.1016/j.survophthal.2012.01.007.Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C, D;Amore PA. Dana MR, Wiegand SJ, Streilein JW. VEGF‑A stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment. J Clin Invest. 2004;113:1040–1050. doi: 10.1172/JCI20465.Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C, D;Amore PA. Dana MR, Wiegand SJ, Streilein JW. VEGF‑A stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment. J Clin Invest. 2004;113:1040–1050. doi: 10.1172/JCI20465.Cursiefen C, Chen L, Dana MR, Streilein JW. Corneal lymphangiogenesis: evidence, mechanisms, and implications for corneal transplant immunology. Cornea. 2003;22:273–281.Cursiefen C, Chen L, Dana MR, Streilein JW. Corneal lymphangiogenesis: evidence, mechanisms, and implications for corneal transplant immunology. Cornea. 2003;22:273–281.Wang J, Chen Z, Sun M, Xu H, Gao Y, Liu J, Li M. Characterization and therapeutic applications of mesenchymal stem cells for regenerative medicine. Tissue and Cell. 2020;64:101330. doi: 10.1016/j.tice.2020.101330.Wang J, Chen Z, Sun M, Xu H, Gao Y, Liu J, Li M. Characterization and therapeutic applications of mesenchymal stem cells for regenerative medicine. Tissue and Cell. 2020;64:101330. doi: 10.1016/j.tice.2020.101330.Nieto‑Nicolau N, Martín‑Antonio B, Müller‑Sánchez C, Casaroli‑Marano RP. In vitro potential of human mesenchymal stem cells for corneal epithelial regeneration. Regen Med. 2020;15(3):1409–1426. doi: 10.2217/rme‑2019‑0067.Nieto‑Nicolau N, Martín‑Antonio B, Müller‑Sánchez C, Casaroli‑Marano RP. In vitro potential of human mesenchymal stem cells for corneal epithelial regeneration. Regen Med. 2020;15(3):1409–1426. doi: 10.2217/rme‑2019‑0067.Salih M, Shaharuddin B, Abdelrazeg S. A concise review on mesenchymal stem cells for tissue engineering with a perspective on ocular surface regeneration. Curr Stem Cell Res Ther. 2020;15(3):211–218. doi: 10.2174/1574888X15666200129145251.Salih M, Shaharuddin B, Abdelrazeg S. A concise review on mesenchymal stem cells for tissue engineering with a perspective on ocular surface regeneration. Curr Stem Cell Res Ther. 2020;15(3):211–218. doi: 10.2174/1574888X15666200129145251.Wang W, Li S, Xu L, Jiang M, Li X, Zhang Y, Tighe S, Zhu Y, Li G. Differential gene expression between limbal niche progenitors and bone marrow derived mesenchymal stem cells. Int J Med Sci 2020;17(4):549–557. doi: 10.7150/ijms.40881.Wang W, Li S, Xu L, Jiang M, Li X, Zhang Y, Tighe S, Zhu Y, Li G. Differential gene expression between limbal niche progenitors and bone marrow derived mesenchymal stem cells. Int J Med Sci 2020;17(4):549–557. doi: 10.7150/ijms.40881.Zhang L, Coulson‑Thomas VJ, Ferreira TG, Kao WW. Mesenchymal stem cells for treating ocular surface diseases. BMC Ophthalmol. 2015;15:155. doi: 10.1186/s12886‑015‑0138‑4.Zhang L, Coulson‑Thomas VJ, Ferreira TG, Kao WW. Mesenchymal stem cells for treating ocular surface diseases. BMC Ophthalmol. 2015;15:155. doi: 10.1186/s12886‑015‑0138‑4.Di G, Du X, Qi X, Zhao X, Duan H, Li S, Xie L, Zhou Q. Mesenchymal Stem Cells Promote Diabetic Corneal Epithelial Wound Healing Through TSG‑6‑Dependent Stem Cell Activation and Macrophage Switch. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(10):4344–4354. doi: 10.1167/iovs.17‑21506.Di G, Du X, Qi X, Zhao X, Duan H, Li S, Xie L, Zhou Q. Mesenchymal Stem Cells Promote Diabetic Corneal Epithelial Wound Healing Through TSG‑6‑Dependent Stem Cell Activation and Macrophage Switch. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(10):4344–4354. doi: 10.1167/iovs.17‑21506.Holan V, Trosan P, Cejka C, Javorkova E, Zajicova A, Hermankova B, Chudickova M, Cejkova J. A Comparative Study of the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells and Limbal Epithelial Stem Cells for Ocular Surface Reconstruction. Stem Cells Transl Med. 2015;4(9):1052–1063. doi: 10.5966/sctm.2015‑0039.Holan V, Trosan P, Cejka C, Javorkova E, Zajicova A, Hermankova B, Chudickova M, Cejkova J. A Comparative Study of the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells and Limbal Epithelial Stem Cells for Ocular Surface Reconstruction. Stem Cells Transl Med. 2015;4(9):1052–1063. doi: 10.5966/sctm.2015‑0039.Pınarlı FA, Okten G, Beden U, Fışgın T, Kefeli M, Kara N, Duru F, Tomak L. Keratinocyte growth factor‑2 and autologous serum potentiate the regenerative effect of mesenchymal stem cells in cornea damage in rats. Int J Ophthalmol. 2014;7(2):211–219. doi: 10.3980/j.issn.2222‑3959.2014.02.05.Pınarlı FA, Okten G, Beden U, Fışgın T, Kefeli M, Kara N, Duru F, Tomak L. Keratinocyte growth factor‑2 and autologous serum potentiate the regenerative effect of mesenchymal stem cells in cornea damage in rats. Int J Ophthalmol. 2014;7(2):211–219. doi: 10.3980/j.issn.2222‑3959.2014.02.05.Rohaina CM, Then KY, Ng AM, Halim WA, Zahidin AZ, Saim A, Idrus RB. Reconstruction of limbal stem cell deficient corneal surface with induced human bone marrow mesenchymal stem cells on amniotic membrane. Transl Res. 2014;163(3):200–210. doi: 10.1016/j.trsl.2013.11.004.Rohaina CM, Then KY, Ng AM, Halim WA, Zahidin AZ, Saim A, Idrus RB. Reconstruction of limbal stem cell deficient corneal surface with induced human bone marrow mesenchymal stem cells on amniotic membrane. Transl Res. 2014;163(3):200–210. doi: 10.1016/j.trsl.2013.11.004.Sánchez‑Abarca LI, Hernández‑Galilea E, Lorenzo R, Herrero C, Velasco A, Carrancio S, Caballero-Velázquez T, Rodríguez‑Barbosa JI, Parrilla M, Del Cañizo C, San Miguel J, Aijón J, Pérez‑Simón JA. Human bone marrow stromal cells differentiate into corneal tissue and prevent ocular graft‑versus‑host disease in mice. Cell Transplant. 2015;24(12):2423–2433. doi: 10.3727/096368915X687480.Sánchez‑Abarca LI, Hernández‑Galilea E, Lorenzo R, Herrero C, Velasco A, Carrancio S, CaballeroVelázquez T, Rodríguez‑Barbosa JI, Parrilla M, Del Cañizo C, San Miguel J, Aijón J, Pérez‑Simón JA. Human bone marrow stromal cells differentiate into corneal tissue and prevent ocular graft‑versus‑host disease in mice. Cell Transplant. 2015;24(12):2423–2433. doi: 10.3727/096368915X687480.Trosan P, Javorkova E, Zajicova A, Hajkova M, Hermankova B, Kossl J, Krulova M, Holan V. The Supportive Role of Insulin‑Like Growth Factor‑I in the Differentiation of Murine Mesenchymal Stem Cells into Corneal‑Like Cells. Stem Cells Dev. 2016;25(11):874–881. doi: 10.1089/scd.2016.0030.Trosan P, Javorkova E, Zajicova A, Hajkova M, Hermankova B, Kossl J, Krulova M, Holan V. The Supportive Role of Insulin‑Like Growth Factor‑I in the Differentiation of Murine Mesenchymal Stem Cells into Corneal‑Like Cells. Stem Cells Dev. 2016;25(11):874–881. doi: 10.1089/scd.2016.0030.Oh JY, Ko JH, Kim MK, Wee WR. Effects of mesenchymal stem/stromal cells on cultures of corneal epithelial progenitor cells with ethanol injury. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:7628–7635. doi: 10.1167/iovs.14‑15424.Oh JY, Ko JH, Kim MK, Wee WR. Effects of mesenchymal stem/stromal cells on cultures of corneal epithelial progenitor cells with ethanol injury. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:7628–7635. doi: 10.1167/iovs.14‑15424.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.