ophthalmologyОфтальмологияOphthalmology in Russia1816-50952500-0845Ophthalmology10.18008/1816-5095-2019-1-124-130ophthalmology-869Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙCASE REPORTХороидеремия с мутацией в гене CHM. Клинические случаи с обзором литературыChoroideremia with Mutation in CHM Gene. Clinical Cases with Literature ReviewЗольниковаИ. В.ZolnikovaI. V.

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клиническойфизиологии зрения им. С.В. Кравковаул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

MD, senior research associate of the clinical electrophysiology of vision department named after S.V. KravkovSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

innzolnikova@hotmail.comМилашС. В.MilashS. V.

научный сотрудник отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономикиул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

research associate of the department of pathology of refraction, binocular vision and ophthalmoergonomicsSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

КадышевВ. В.KadyshevV. V.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологииул. Москворечье, 1, Москва, 115522, Российская Федерация

ophthalmologist, research associate of laboratory genetic epidemiologyMoskvorechie str., 1, Moscow, Russia, 115522

ЧернякА. В.ChernyakA. B.

студенткаул. Островитянова, 1, Москва, 117997, Российская Федерация

studentOstrovitianov str., 1, Moscow, Russia, 117997

ЛевинаД. В.LevinaD. V.

клинический ординаторул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

clinical ordinatorSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

ЗинченкоР. А.ZinchenkoR. A.

доктор медицинских наук, профессорзаместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологиипрофессор курса клинической фармакологии кафедры организационно-правого обеспечения медицинской и фармацевтической деятельностиул. Москворечье, 1, Москва, 115522, Российская Федерацияул. Щепкина, 61/2, Москва, 129110, Российская Федерация

MD, professorDeputy director for scientific and clinical work, the head of the laboratory of genetic epidemiologyProfessor of Chair of molecular and cellular geneticsMoskvorechie str., 1, Moscow, Russia, 115522Shepkina str., 61/2, Moscow, Russia, 129110

ЕгороваИ. В.EgorovaI. V.

кандидат медицинских наук, заведующая отделением электрофизиологической и психофизической диагностики зрительной системыул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

РhD, the head of the department of electrophysiological and psychophysical diagnostics of visual systemSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

ЕремееваЕ. А.EremeevaE. A.

кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог взрослого поликлинического отделенияул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

phD, ophthalmologist of the adult policlinic departmentSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

РоговаС. Ю.RogovaS. Y.

старшая медицинская сестра отдела клинической физиологии зрения м. С.В. Кравковаул. Садовая-Черногрязская, 14/19, Москва, 105062, Российская Федерация

senior nurse of the clinical electrophysiology of vision department named after S.V. KravkovSadovaya-Chernogriazskaya str., 14/19, Moscow, 105062, Russia

ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца»РоссияHelmholtz Moscow research institute of eye diseasesRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»РоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр» ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»РоссияResearch Centre for Medical Genetics Moscow Regional research and clinical InstituteRussian Federation201930032019161124130Copyright © Зольникова И.В., Милаш С.В., Кадышев В.В., Черняк А.В., Левина Д.В., Зинченко Р.А., Егорова И.В., Еремеева Е.А., Рогова С.Ю., 20192019Зольникова И.В., Милаш С.В., Кадышев В.В., Черняк А.В., Левина Д.В., Зинченко Р.А., Егорова И.В., Еремеева Е.А., Рогова С.Ю.Zolnikova I.V., Milash S.V., Kadyshev V.V., Chernyak A.B., Levina D.V., Zinchenko R.A., Egorova I.V., Eremeeva E.A., Rogova S.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.ophthalmojournal.com/opht/article/view/869

Цель: описать клинические случаи хороидеремии с мутацией в гене CHM в одной семье и представить обзор литературы по современному состоянию вопроса. Методы. В статье описаны два клинических случая хороидеремии с мутацией в гене CHM: пациента 33 лет и сибса его матери 39 лет с жалобами на нарушение зрения в темноте. Помимо стандартного офтальмологического обследования и фоторегистрации глазного дна пациентам проводили кинетическую периметрию, спектральную ОКТ и электрофизиологические исследования. Для верификации диагноза и выявления патогенной нуклеотидной последовательности заинтересованного гена проведено молекулярно-генетическое исследование с предварительным сбором семейного анамнеза. Результаты. У пробанда Н. 33 лет — далеко зашедшая стадия, острота зрения с коррекцией — OU 0,9 н/к, выявлено сужение полей зрения до 10 градусов на обоих глазах. Высокая острота зрения и субнормальная МЭРГ коррелировали с относительно сохранной структурой сетчатки на ОКТ в фовеа. При обследовании второго пробанда К. (39 лет), являющегося сибсом матери пациента Н., выявлена терминальная стадия хороидеремии: максимальная ганцфельд ЭРГ и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц были нерегистрируемыми; острота зрения с коррекцией — OD = 0,1 н/к, Vis OS = 0,1 н/к, поля зрения сужены до 5 градусов на обоих глазах. Низкая острота зрения и нерегистрируемая МЭРГ коррелировала с данными ОКТ, при которых наблюдались дефекты наружной сетчатки в фовеа и кистозный макулярный отек. У обоих пациентов выявлен описанный ранее патогенный вариант нуклеотидной последовательности в 6-м экзоне гена CHM (chrX:85213886 G>A), приводящий к образованию нонсенс-мутации (p.Arg267*, NM_000390.2) в гемизиготном состоянии. Заключение. Этиопатогенетический подход в диагностике хороидеремии позволяет проводить корректную профилактику и разрабатывать новые методы лечения, направленные на этиологический фактор.

The purpose: to describe clinical cases of choroideremia with mutation in CHM gene with molecular genetic verification of the diagnosis. Methods. Two relatives: a patient aged 33 and his mother’s sibs aged 39 with a rare hereditary retinal disease — choroideremia were examined. Patients’ full ophthalmic examination including autorefractometry, visual acuity testing with full correction, tonometry, biomicroscopy, fundus examination and photo as well as kinetic perimetry were performed. Electrophysiological examination included maximal electroretinogram (ERG), ERG to 30 Hz flicker and macular ERG (MERG) that were registered with electroretinograph MBN (Russia). Family anamnesis was studied. Genetic examination was performed for the verification of the diagnosis and pathologic gene molecular. Results. In 33-year-old patient advanced stage was diagnosed: best corrected visual acuity (BCVA) was OU 0,9, visual field was constricted to 10 degrees in both eyes. High BCVA and subnormal MERG correlated with comparatively preserved foveal structure on OCT. There was the terminal stage of choroideremia: In 39 years old his mother’s sibs BCVA was 0,1 OU, constricted to 5 degrees in both eyes. Maximal ERG and ERG to 30 Hz flicker were nonrecordable. Low BCVA and nonrecordable MERG correlated with defected retinal layers and cystoids macular edema on OCT. In both patients we revealed previously described pathogenic variant of nucleotic sequence in 6 exon of CHM gene (chrX:85213886 G>A), causing nonsense-mutation (p.Arg267*, NM_000390.2) in hemizygous state. Conclusion. Etiopathogenetic approach in choroideremia diagnostics allows providing correct diagnosis, prevention and developing of new treatment methods considering etiological factor.

хороидеремияCHMэлектроретинографияОКТchoroideremiaCHMelectroretinographyOCTReferencesЩербатова О.И., Зуева М.В. Наследственные заболевания хориоидеи. В кн.: Шамшинова А.М., ред. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. М.: Медицина; 2001. С. 447–455.Shcherbatova O.I., Zueva M.V. Hereditary diseases of the choroid. In: Shamshinovа A.M., ed. Hereditary and congenital retinal diseases. Moscow: Meditsina; 2001. P. 447–455 (In Russ.).Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Молекулярные основы наследственных дегенераций сетчатки. Медицинская генетика. 2004;4:160–169.Shamshinova A.M., Zolnikova I.V. Molecular basis of hereditary retinal diseases. Medical genetics = Meditsinskaya genetika. 2004;4:160–169 (In Russ.).McСulloch C., McСulloch R.J. A hereditary and clinical study of choroideremia. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1948;52:160–190.McСulloch C., McСulloch R.J. A hereditary and clinical study of choroideremia. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1948;52:160–190.Bonilha V., Trzupek K., Li Y, Choroideremia: Analysis of the retina from a female symptomatic carrier. Ophthalmic Genet. 2008.29:99–110. DOI: 10.1080/13816810802206499Bonilha V., Trzupek K., Li Y, Choroideremia: Analysis of the retina from a female symptomatic carrier. Ophthalmic Genet. 2008.29:99–110. DOI: 10.1080/13816810802206499MacDonald I.M., Russell L., Chan C.C. Choroideremia: New findings from ocular pathology and review of recent literature. Surv Ophthalmol. 2009;54:401–407. DOI: 10.1016/j.survophthal.2009.02.008MacDonald I.M., Russell L., Chan C.C. Choroideremia: New findings from ocular pathology and review of recent literature. Surv Ophthalmol. 2009;54:401–407. DOI: 10.1016/j.survophthal.2009.02.008Krill A.E., Archer D. Classification of the choroidal atrophies. Am J Ophthal. 1971;72:562–585. DOI: 10.1016/0002-9394(71)90854-3Krill A.E., Archer D. Classification of the choroidal atrophies. Am J Ophthal. 1971;72:562–585. DOI: 10.1016/0002-9394(71)90854-3Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Sumaroka A., et al. Remodeling of the human retina in choroideremia: Rab escort protein 1 (REP-1) mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:4113–4120. DOI: 10.1167/iovs.06-0424Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Sumaroka A., et al. Remodeling of the human retina in choroideremia: Rab escort protein 1 (REP-1) mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:4113–4120. DOI: 10.1167/iovs.06-0424Seabra M.C., Brown, M.S., Goldstein J.L. Retinal degeneration in choroideremia: deficiency of Rab geranylgeranyl transferase. Science. 1993;259:377–381. DOI: 10.1126/science.8380507Seabra M.C., Brown, M.S., Goldstein J.L. Retinal degeneration in choroideremia: deficiency of Rab geranylgeranyl transferase. Science. 1993;259:377–381. DOI: 10.1126/science.8380507Seabra M.C., Brown M.S., Slaughter C.A., Sudhof T.C., Goldstein J.L. Purification of component A of Rab geranylgeranyl transferase: possible identity with the choroideremia gene product. Cell. 1992;70:1049–1057. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90253-9Seabra M.C., Brown M.S., Slaughter C.A., Sudhof T.C., Goldstein J.L. Purification of component A of Rab geranylgeranyl transferase: possible identity with the choroideremia gene product. Cell. 1992;70:1049–1057. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90253-9Rak A., Structure of the Rab7: REP-1 complex: insights into the mechanism of Rab prenylation and choroideremia disease. Cell. 2004;117(6):749–760. DOI: 10.1016/j.cell.2004.05.017Rak A., Structure of the Rab7: REP-1 complex: insights into the mechanism of Rab prenylation and choroideremia disease. Cell. 2004;117(6):749–760. DOI: 10.1016/j.cell.2004.05.017Bolasco G., Tracey-White D.C., Tolmachova T. Loss of Rab27 function results in abnormal lung epithelium structure in mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):466–476. DOI: 10.1152/ajpcell.00446.2010Bolasco G., Tracey-White D.C., Tolmachova T. Loss of Rab27 function results in abnormal lung epithelium structure in mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):466–476. DOI: 10.1152/ajpcell.00446.2010Köhnke M., Delon C., Hastie M.L., et al. Rab GTPase prenylation hierarchy and its potential role in choroideremia disease. PLoS One. 2013;8(12):e81758. DOI: 10.1371/journal.pone.0081758Köhnke M., Delon C., Hastie M.L., et al. Rab GTPase prenylation hierarchy and its potential role in choroideremia disease. PLoS One. 2013;8(12):e81758. DOI: 10.1371/journal.pone.0081758Larijani B., Hume A.N., Tarafder A.K., Seabra M.C. Multiple factors contribute to inefficient prenylation of Rab27a in Rab prenylation diseases. J Biol Chem. 2003;278(47):46798–804. DOI: 10.1074/jbc.M307799200Larijani B., Hume A.N., Tarafder A.K., Seabra M.C. Multiple factors contribute to inefficient prenylation of Rab27a in Rab prenylation diseases. J Biol Chem. 2003;278(47):46798–804. DOI: 10.1074/jbc.M307799200Тolmachova T., Anders R., Abrink M., Bugeon L., Dallman M.J., Futter C.E., Ramalho J.S., Tonagel F., Tanimoto N., Seeliger M.W. Independent degeneration of photoreceptors and retinal pigment epithelium in conditional knockout mouse models of choroideremia. J Clin Invest. 2006;116:386–394. DOI: 10.1172/JCI26617Тolmachova T., Anders R., Abrink M., Bugeon L., Dallman M.J., Futter C.E., Ramalho J.S., Tonagel F., Tanimoto N., Seeliger M.W. Independent degeneration of photoreceptors and retinal pigment epithelium in conditional knockout mouse models of choroideremia. J Clin Invest. 2006;116:386–394. DOI: 10.1172/JCI26617Tolmachova T., Wavre-Shapton S.T., Barnard A.R., MacLaren R.E., Futter C.E., Seabra M.C. Retinal pigment epithelium defects accelerate photoreceptor degeneration in cell type-specific knockout mouse models of choroideremia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:4913–4920. DOI: 10.1167/iovs.09-4892Tolmachova T., Wavre-Shapton S.T., Barnard A.R., MacLaren R.E., Futter C.E., Seabra M.C. Retinal pigment epithelium defects accelerate photoreceptor degeneration in cell type-specific knockout mouse models of choroideremia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:4913–4920. DOI: 10.1167/iovs.09-4892Imani S., Ijaz I., Shasaltaneh M.D., Fu S., Cheng J., Fu J. Molecular genetics characterization and homology modeling of the CHM gene mutation: A study on its association with choroideremia. Mutat Res. 2018;775:39–50. DOI: 10.1016/j.mrrev.2018.02.001Imani S., Ijaz I., Shasaltaneh M.D., Fu S., Cheng J., Fu J. Molecular genetics characterization and homology modeling of the CHM gene mutation: A study on its association with choroideremia. Mutat Res. 2018;775:39–50. DOI: 10.1016/j.mrrev.2018.02.001Duong T.T., Vasireddy V., Ramachandran P., Herrera P.S., Leo L., Merkel C., Bennett J., Mills J.A. Use of induced pluripotent stem cell models to probe the pathogenesis of Choroideremia and to develop a potential treatment. Stem Cell Res. 2018;27:140–150. DOI: 10.1016/j.scr.2018.01.009Duong T.T., Vasireddy V., Ramachandran P., Herrera P.S., Leo L., Merkel C., Bennett J., Mills J.A. Use of induced pluripotent stem cell models to probe the pathogenesis of Choroideremia and to develop a potential treatment. Stem Cell Res. 2018;27:140–150. DOI: 10.1016/j.scr.2018.01.009MacLaren RE. An analysis of retinal gene therapy clinical trials. Curr Opin Mol Ther. 2009;11(5):540–546.MacLaren RE. An analysis of retinal gene therapy clinical trials. Curr Opin Mol Ther. 2009;11(5):540–546.MacLaren R., Groppe M., Barnard A.R., et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383(9923):1129–1137. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62117-0MacLaren R., Groppe M., Barnard A.R., et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383(9923):1129–1137. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62117-0Groppe M., MacLaren R.E. Gene Therapy for Choroideremia Using an Adeno-Associated Viral (AAV) Vector. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 5(3): a017293. DOI: 10.1101/cshperspect.a017293Groppe M., MacLaren R.E. Gene Therapy for Choroideremia Using an Adeno-Associated Viral (AAV) Vector. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 5(3): a017293. DOI: 10.1101/cshperspect.a017293Tolmachova T., Tolmachov O.E., Barnard A.R., de Silva S.R., Lipinski D.M., Walker N.J., Maclaren R.E., Seabra M.C. Functional expression of Rab escort protein 1 following AAV2-mediated gene delivery in the retina of choroideremia mice and human cells ex vivo. J Mol Med. 2013;91(7):825–837. DOI: 10.1007/s00109-013-1006-4Tolmachova T., Tolmachov O.E., Barnard A.R., de Silva S.R., Lipinski D.M., Walker N.J., Maclaren R.E., Seabra M.C. Functional expression of Rab escort protein 1 following AAV2-mediated gene delivery in the retina of choroideremia mice and human cells ex vivo. J Mol Med. 2013;91(7):825–837. DOI: 10.1007/s00109-013-1006-4Vasireddy V., Mills J.A., Gaddameedi R., et al. AAV-mediated gene therapy for choroideremia: preclinical studies in personalized models. PLoS One. 2013;8(5):e61396. DOI: 10.1371/journal.pone.0061396Vasireddy V., Mills J.A., Gaddameedi R., et al. AAV-mediated gene therapy for choroideremia: preclinical studies in personalized models. PLoS One. 2013;8(5):e61396. DOI: 10.1371/journal.pone.0061396Yang L., Ijaz I., Cheng J., Wei C., Tan X., Khan M.A., Fu X., Fu J. Evaluation of amplification refractory mutation system (ARMS) technique for quick and accurate prenatal gene diagnosis of CHM variant in choroideremia. Appl Clin Genet. 2017; 11:1–8. DOI: 10.2147/TACG.S144383Yang L., Ijaz I., Cheng J., Wei C., Tan X., Khan M.A., Fu X., Fu J. Evaluation of amplification refractory mutation system (ARMS) technique for quick and accurate prenatal gene diagnosis of CHM variant in choroideremia. Appl Clin Genet. 2017; 11:1–8. DOI: 10.2147/TACG.S144383

The authors declare that there are no conflicts of interest present.