Аутосомно-доминантная окуло-денто-дигитальная дисплазия с мутацией в гене GJA1. Клинический случай

Цель: описать клинический случай окуло-денто-дигитальной дисплазии (ОДДД) с мутацией в гене GJA1.

Методы. В статье описан клинический случай ОДДД (#164200, OMIM) с мутацией в гене GJA1 (OMIM 121014) у пациента с жалобами на нарушение зрения в темноте. Помимо стандартного офтальмологического обследования и фоторегистрации глазного дна, проводили статическую компьютерную периметрию, спектральную ОКТ, аутофлюоресценцию глазного дна и электрофизиологические исследования: зрительные вызванные потенциалы и электроретинографию (ЭРГ) по стандартам ISCEV, макулярную ЭРГ (МЭРГ). Пациент был консультирован у генетика-офтальмолога. При клинико-молекулярно-генетическом обследовании использованы генеалогические, клинические, молекулярно-генетические (секвенирование последнего поколения, прямое секвенирование по Сэнгеру) и статистические методы.

Результаты. Пациент П. 51 года обратился с жалобами на прогрессирующее снижение зрения, слуха и обоняния. Снижение зрения сочеталось с никталопией. Из анамнеза известно, что в 48 лет диагностирована глаукома 2А. Острота зрения с максимальной коррекцией составила OU 1,0, выявлены периферические дефекты полей зрения на обоих глазах. Высокая острота зрения и нормальная МЭРГ коррелировала с сохранной структурой сетчатки при оптической когерентной томографии (ОКТ) в фовеа. Обнаружено уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в височной половине на обоих глазах и пограничное состояние в назальном и нижненазальном сегменте на правом глазу, а также в носовой половине на левом. Визуализировалась глубокая экскавация на обоих глазах. Выявлены нормальная МЭРГ и двустороннее снижение амплитуды скотопической и максимальной ЭРГ на обоих глазах, что коррелировало с никталопией, а также уменьшение амплитуды фотопической ЭРГ, что указывало на снижение функции колбочковой системы сетчатки. При осмотре генетика выявлены характерные черты лица: маленький нос с гипоплазией крыльев носа, развернутыми ноздрями и широкой переносицей, псевдогипотелоризм, на правой ушной раковине — 2 антикозелка, изменения пальцев верхних конечностей вследствие оперированной синдактилии IV и V на фоне брахидактилии всех пальцев, на ногах с двух сторон — синдактилия III–IV. В течение 10 лет отмечается нарушение обоняния. При исследовании ДНК у пробанда при прямом секвенировании по Сэнгеру всех экзонов 1–2 и областей экзон-интронных соединений гена GJA1 в экзоне 2 обнаружен патогенный вариант c.412G>A (p.Gly138Ser) в гетерозиготном состоянии. С учетом генеалогических данных установлен аутосомно-доминантный тип заболевания.

Заключение. При синдроме окуло-денто-дигитальной дисплазии нами впервые описана палочково-колбочковая дистрофия.

1. Meyer-Schwickerath G., Gruterich E., Weyers H. Mikrophthalmussyndrome. Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1957;131:18–30.

2. Judisch G.F., Martin-Casals A., Hanson J.W., Olin W.H. Oculodentodigital dysplasia: four new reports and a literature review. Arch. Ophthal. 1979;97:878– 884.

3. Gutmann D.H., Zackai E.H. McDonald-McGinn D.M., Fischbeck K.H., Kamholz J. Oculodentodigital dysplasia syndrome associated with abnormal cerebral white matter. Am. J. Med. Genet. 1991;41:18–20. DOI: 10.1002/ajmg.1320410106

4. De Bock M., Kerrebrouck M., Wang N., Leybaert L. Neurological manifestations of oculodentodigital dysplasia: a Cx43 channelopathy of the central nervous system? Front. Pharm. 2013;4:120. Note: Electronic Article. DOI: 10.3389/fphar.2013.00120

5. Brice G., Ostergaard P., Jeffery S. A novel mutation in GJA1 causing oculodentodigital syndrome and primary lymphoedema in a three generation family. Clin. Genet. 2013;84:378–381. DOI: 10.1111/cge.12158

6. Corcos I.A., Meese E.U., Loch-Caruso R. Human connexin 43 gene locus, GJA1, sublocalized to band 6q21-q23.2. Cytogenet. Cell Genet. 1993;64:31–32. DOI: 10.1159/000133554

7. Gabriel L.A.R., Sachdeva R., Marcotty A. Oculodentodigital dysplasia: new ocular findings and a novel connexin 43 mutation. Arch. Ophthal. 2011;129:781–784. DOI: 10.1001/archophthalmol.2011.113

8. Paznekas W.A., Karczeski B., Vermeer S. GJA1 mutations, variants, and connexin 43 dysfunction as it relates to oculodentodigital dysplasia phenotype. Hum. Mutat. 2009;30:724–733. DOI: 10.1002/humu.20958

9. Paznekas W.A., Boyadjiev S.A., Shapirob R.E. Connexin 43 (GJA1) mutations cause the pleiotropic phenotype of oculodentodigital dysplasia. Am. J. Hum. Genet. 2003;72:408–418. DOI: 10.1086/346090

10. Boyadjiev S.A., Jabs E.W., LaBuda M. Linkage analysis narrows the critical region for oculodentodigital dysplasia to chromosome 6q22-q23. Genomics. 1999;58:34– 40. DOI: 10.1006/geno.1999.5814

11. Dasgupta C., Martinez A.-M., Zuppan C.W. Identification of connexin43 (alpha-1) gap junction gene mutations in patients with hypoplastic left heart syndrome by denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). Mutat. Res. 2001;479:173–186.

12. Hu Y., Chen I., de Almeida S. A novel autosomal recessive GJA1 missense mutation linked to craniometaphyseal dysplasia. PLoS One. 2013;8:e73576. Note: Electronic Article. DOI: 10.1371/journal.pone.0073576

13. Boyden L.M., Craiglow B.G., Zhou J. Dominant de novo mutations in GJA1 cause erythrokeratodermia variabilis et progressiva, without features of oculodentodigital dysplasia. J. Invest. Derm. 2015;135:1540–1547. DOI: 10.1038/jid.2014.485

14. Wang H., Cao X., Lin Z. Exome sequencing reveals mutation in GJA1 as a cause of keratoderma-hypotrichosis-leukonychia totalis syndrome. Hum. Molec. Genet. 2015;24(1):243–250. DOI: 10.1093/hmg/ddu442

15. Richardson R.R., Donnai D., Meire F., Dixon M.J. Expression of Gja1 correlates with the phenotype observed in oculodentodigital syndrome/type III syndactyly. J. Med. Genet. 2004;41:60–67. DOI: 10.1136/jmg.2003.012005

16. Van Steensel M.A.M., Spruijt L., van der Burgt I. A 2-bp deletion in the GJA1 gene is associated with oculo-dento-digital dysplasia with palmoplantar keratoderma. Am. J. Med. Genet. 2005;132A:171–174. DOI: 10.1002/ajmg.a.30412

17. Traboulsi E.I., Parks M.M. Glaucoma in oculo-dento-osseous dysplasia. Am. J. Ophthal. 1990;109:310–313.

18. Himi M., Fujimaki T., Yokoyama T. A case of oculodentodigital dysplasia syndrome with novel GJA1 gene mutation. Japanese Journal of Ophthalmology 2009;53(5):541– 545. DOI: 10.1007/s10384-009-0711-6

19. Tsui E., Hill K.A., Laliberte A.M. Ocular pathology relevant to glaucoma in a Gja1(Jrt/+) mouse model of human oculodentodigital dysplasia. Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2011;52:3539–3547. DOI: 10.1167/iovs.10-6399

20. van Genderen M.M., Kinds G.F., Riemslag F.C., Hennekam R.C. Ocular features in Rubinstein-Taybi syndrome: investigation of 24 patients and review of the literature. Br J Ophthalmol. 2000;84(10):1177–1184. DOI: 10.1136/bjo.84.10.1177