Морфогенез ретинобластомы при локальном введении цитостатиков

Цель: определение характера резорбции опухоли и возможных осложнений, связанных с ретинотоксическим действием мелфалана и карбоплатина при локальной химиотерапии.

Материал и методы. Морфологически было изучено 19 энуклеированных глаз с ретинобластомой от 19 пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, включая системную и локальную, в различных дозах, обеспечивающую органосохранное лечение. Энуклеированные глаза фиксировали в 10 % формалине, проводили рутинную обработку для гистологического исследования.

Результаты. Выявлены существенные изменения в опухолевой ткани в виде резорбции узлов ретинобластомы, замещения ее фиброзной тканью, разрастания глии и образования петрификатов. Полную резорбцию опухоли выявили в 3 из 19 глаз, частичную — в 13 глазах. В 3 глазах признаков резорбции не отмечено. Определена инвазия опухоли в хориоидею (n = 5), в передний отдел глаза (n = 3), в зрительный нерв до линии отсечения (n = 3). Формирование ретробульбарного очага опухоли имело место в одном случае. Наряду с положительным эффектом в виде уменьшения размеров опухоли и площади поражения у пациентов возникли осложнения ретинотоксического характера в виде геморрагических изменений, связанных с очаговым некрозом центральных сосудов сетчатки (n = 4) при интраартериальном введении мелфалана. При интравитреальном введении выявили деструктивные изменения ретинального пигментного эпителия (РПЭ; n = 10), связанные с накоплением мелфалана в РПЭ, приводящие к атрофическим процессам в сетчатке. Развитие патологических процессов в виде вторичной глаукомы, выраженного фиброза и отслойки сетчатки, несмотря на полную резорбцию опухоли, приводило не только к потере зрения, но и препятствовало визуализации глазного дна и обосновало необходимость энуклеации в 3 случаях. В остальных случаях энуклеация проведена по причине продолженного роста опухоли (n = 16) или отрицательной динамики на фоне лечения (n = 3).

Заключение. Исследование подтвердило эффективность локальной химиотерапии при ретинобластоме. Однако клиническая картина и данные патогистологического исследования удаленных глаз наряду с резорбцией опухоли выявили и подтвердили наличие интраокулярных осложнений в результате токсического эффекта препаратов, а также присутствие активной ткани опухоли в разной степени лечебного патоморфоза, что можно объяснить резистентностью РБ к этим препаратам. Таким образом, необходим дальнейший поиск препаратов, разрушающих опухоль и минимизирующих ретинотоксический эффект.

1. Kaneko A., Suzuki S. Eye-preservation treatment of retinoblastoma with vitreous seeding. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(12):601–607.

2. Munier F.L., Gaillard M.C., Balmer A., Soliman S., Podilsky G., Moulin A.P., BeckPopovic M. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: from prohibition to conditional indications. Br J Ophthalmol. 2012;96(8):1078–1083. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2011-301450

3. Ушакова Т.Л., Трофимов И.А., Горовцова О.В., Яровой А.А., Саакян С.В., Летягин И.А., Матинян Н.В., Кукушкин А.В., Мартынов Л.А., Погребняков И.В., Иванова О.А., Серов Ю.А., Яровая В.А., Глеков И.В., Виршке Э.Р., Долгушин Б.И., Поляков В.Г. Новая эра органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой в России: мультицентровое когортное исследование. Онкопедиатрия. 2018;5(1):51–69. DOI: 10.15690/onco.v5i1.1866

4. Shields C.L., Lally S.E., Leahey A.M. Targeted retinoblastoma management: when to use intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy. Curr. Opin. Ophthalmol. 2014;25(5):374–385. DOI: 10.1097/ICU.0000000000000091

5. Shields C.L., Manjandavida F.P., Lally S.E. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in 70 eyes: outcomes based on the international classification of retinoblastoma. Ophthalmology. 2014;121(7):1453–1460. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.01.026

6. Долгушин Б.И., Ушакова Т.Л., Погребняков И.В., Трофимов И.А., Кукушкин А.В., Виршке Э.Р., Горовцова О.В., Серов Ю.А., Яровой А.А., Саакян С.В., Поляков В.Г. Роль селективной интраартериальной и интравитреальной химиотерапии в органосохраняющем лечении детей с ретинобластомой. Забайкальский медицинский вестник. 2018;1:7–24.

7. Linn Murphree A. Intraocular Retinoblastoma: the Case for a New Group Classification. Ophthalmology Clinics of North America. 2005;18(1):41–53. DOI: 10.1016/j.ohc.2004.11.003

8. Ericson L.A., Rosengren B.H. Present therapeutic resources in retinoblastoma. Acta Ophthalmol (Copenh). 1961;39:569–576. DOI: 10.1111/j.1755-3768.1961.tb00269.x

9. Kaneko A., Suzuki S. Eye-preservation treatment of retinoblastoma with vitreous seeding. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(12):601–607.

10. Kivelä T., Eskelin S., Paloheimo M. Intravitreal methotrexate for retinoblastoma. Ophthalmology. 2011;118(8):1689–1689.e1–6. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.02.005

11. Francis J.H., Schaiquevich P., Buitrago E., Del Sole M.J., Zapata G., Croxatto J.O., Marr B.P., Brodie S.E., Berra A., Chantada G.L., Abramson D.H. Local and systemic toxicity of intravitreal melphalan for vitreous seeding in retinoblastoma: a preclinical and clinical study. Ophthalmology. 2014;121:1810–1817. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.03.028

12. Munier F.L. Classification and management of seeds in retinoblastoma. Ellsworth Lecture Ghent August 24th 2013. Ophthalmic Genet. 2014;35:193–207. DOI: 10.3109/13816810.2014.973045

13. Ghassemi F., Shields C.L. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2012;130(10):1268–1271. DOI: 10.1001/archophthalmol.2012.1983

14. Ghassemi F., Amoli F.A. Pathological findings in enucleated eyes after intravitreal melphalan injection. Int Ophthalmol. 2014;34:533–540. DOI: 10.1007/s10792-0139851-2

15. Smith S.J., Smith B.D., Mohney B.G. Ocular side effects following intravitreal injection therapy for retinoblastoma: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2014;98(3):292–297. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2013-303885

16. Aziz H.A., Kim J.W., Munier F.L., Berry J.L. Acute Hemorrhagic Retinopathy following Intravitreal Melphalan Injection for Retinoblastoma: A Report of Two Cases and Technical Modifications to Enhance the Prevention of Retinal Toxicity. Ocular Oncology and Pathology. 2016;3(1):34–40. DOI: 10.1159/000448718

17. Хорошилова-Маслова И.П., Лепарская Н.Л. Изменения сетчатки при интравитреальном введении антипролиферативного препарата Мелфалан в различных концентрациях (экспериментально-морфологическое исследование). Российский офтальмологический журнал. 2018;11(1):36–40. DOI: 10.21516/20720076-2018-11-1-36-40

18. Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Макулопатия и хориоретинопатия у детей с ретинобластомой на фоне химиотерапии: клинико-морфометрические исследования. Российская педиатрическая офтальмология. 2018;13(4):167–175.

19. Inomata M., Kaneko A. Chemosensitivity profiles of primary and cultured human retinoblastoma cells in a human tumor clonogenic assay. Jpn J Cancer Res. 1987;78(8):858–868.

20. Eagle R.C., Shields C.L., Bianciotto C., Jabbour P., Shields J.A. Histopathologic Ob‑ servations After Intra-arterial Chemotherapy for Retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2011;129(11):1416–1421. DOI: 10.1001/archophthalmol.2011.223

21. Biewald E.M., Bornfeld N., Metz K.A. Histopathology of retinoblastoma eyes enucleated after intra-arterial chemotherapy. Br J Ophthalmol 2020 Aug;104(8):1171–1175.

22. Vajzovic L.M., Murray T.G., Aziz-Sultan M.A. Clinicopathologic review of enucleated eyes after intra-arterial chemotherapy with melphalan for advanced retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2010;128(12):1619–1623. DOI: 10.1001/archophthalmol.2010.296

23. Abramson D.H., Dunkel I.J., Brodie S.E., Kim J.W., Gobin Y.P. A phase I/II study of direct intraarterial (ophthalmic artery) chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results. Ophthalmology. 2008;115(8):1398–1404. DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.12.014

24. Daniels, A.B., Froehler, M.T., Nunnally A.H. Rabbit Model of Intra-Arterial Chemotherapy Toxicity Demonstrates Retinopathy and Vasculopathy Related to Drug and Dose, Not Procedure or Approach. Investigative Opthalmology & Visual Science. 2019;60(4):954–964. DOI: 10.1167/iovs.18-25346

25. Зуева М.В., Цапенко И.В., Саакян С.В., Пантелеева О.Г., Жаруа А.А., Орловская Л.С. Вызванные потенциалы сетчатки и зрительной коры у детей с далекозашедшей и резистентной ретинобластомой на фоне неоадъювантной полихимиотерапии и после суперселективной внутриартериальной химиотерапии. Вестник офтальмологии. 2014;5:22–29.

26. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Моисеева Н.И., Карамышева А.Ф., Жильцова М.Г., Тадевосян С.С. Cоздание клеточных культур ретинобластомы и оценка их лекарственной устойчивости. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;165(1):148–153. DOI: 10.1007/s10517-018-4117-7

27. Саакян С.В., Цыганков А.Ю., Хорошилова-Маслова И.П., Моисеева Н.И., Карамышева А.Ф., Жильцова М.Г., Амирян А.Г., Тадевосян С.С. Разработка модели внутриглазной ретинобластомы in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;169(3):387–390.

28. Ушакова Т.Л., Долгополов И.С., Соколова З.А., Чкадуа Г.З., Титов Н.С., Букреев Ю.М., Серов Ю.А., Горовцова О.В., Булетов Д.А., Козлов Н.А., Поляков В.Г. Экспериментальная модель иммунотерапии ретинобластомы. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(4):57–64. DOI: 10.17650/1726-9784-201918-4-57-64