Изучение уровня про- и антиангиогенных факторов роста в стекловидной жидкости при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации на фоне лечения

Цель работы: изучить уровень про- и антиангиогенных факторов роста в стекловидной жидкости глаз с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД) на фоне антиангиогенной терапии.

Пациенты и методы. Определяли концентрацию проангиогенных (IL-8, angiogenin, TNF-α, VEGF, bFGF) и антиангиогенных (IFN-α, TGF-β IFN-γ) факторов роста в стекловидной жидкости больных нВМД методом мультиплексной проточной цитометрии. В качестве групп сопоставления служили больные с сенильной катарактой без признаков ВМД и больные катарактой, отягощенные наивной (нелеченой) нВМД.

Результаты. По сравнению с сенильной катарактой в стекловидной жидкости глаз с леченой нВМД чаще и на более высоком уровне присутствовали проангиогенные цитокины TNF-α (75 против 47,5 %, р < 0,05; 2,4 ± 0,5 против 1,4 ± 0,3 пг/мл, р < 0,05), ИЛ-8 (100 против 75 %, р < 0,01; 492,9 ± 75,7 против 8,5 ± 1,5 пг/мл, р < 0,01), ангиогенин (3822,4 ± 498,6 против 2820,2 ± 319,3, р < 0,01) и FGFb (58,3 против 26,7 %, р < 0,05; 10,1 ± 5,9 против 2,7 ± 1,0, р < 0,01). В обеих группах больных практически не выявлены антиангиогенные факторы IFN-γ и TGF-β, но достоверно выше была концентрация IFN-α (6,4 ± 1,7 против 4,4 ± 0,4, р < 0,01). Уровни VEGF в обеих нозологических группах оказались практически идентичны: 17,5 ± 14,0 (при нВМД) против 18,4 ± 3,2 (н/д), при этом VEGF обнаружен в СТЖ в катарактальной группе достоверно чаще (68,2 против 17 %, р < 0,01). В порядке объяснения авторы предположили, что поскольку пациентам с нВМД ранее уже вводили антиангиогенный препарат ранибизумаб, то, возможно, продукция VEGF находилась под контролем препарата, то есть была подавлена или блокирована.

Заключение. Повышенные уровни проангиогенных факторов роста IL-8, ангиогенина, TNF-α и bFGF в стекловидной жидкости при нВМД на фоне антиангиогенной терапии ранибизумабом позволяют говорить о наличии других, независимых от VEGF, действующих механизмов стимуляции ангиогенеза. Отсутствие антиангиогенных факторов роста IFN-γ и TGF-β в стекловидной жидкости дает возможность думать о наличии дефекта в контроле и регуляции ангиогенеза при нВМД. Редкое обнаружение VEGF в комплексе с достоверным снижением его концентрации по сравнению с сенильной катарактой на фоне лечения ранибизумабом глаз с нВМД демонстрирует целевое ингибирование на практике. На фоне лечения ангиостатическими препаратами происходит инверсия ангиогенного фенотипа с формированием новых обходных путей ангиогенеза, что, по-видимому, диктует необходимость подключения препаратов с другими механизмами действия. 

1. Spaide R.F., Jaffe G.J., Sarraf D., Freund K.B. Consensus Nomenclature for Reporting Neovascular Age-Related Macular Degeneration Data. Ophthalmolog. 2020 May;127(5):616-636. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.11.004.

2. Brawn D., Michels M., Kaiser P. Ranibizumab versus Verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116:57–65. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.10.018

3. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S. SEVEN-UP Study Group Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292–2299. DOI: 10.18240/ijo.2017.01.14.

4. Holz F.G., Figueroa M.S., Bandello F. LUMINOUS, Ranibizumab treatment in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration. Results From LUMINOUS, a Global Real-World Study. RETINA. 2020;40:1673–1685. DOI: 10.1097/IAE.0000000000002670

5. Федеральные клинические рекомендации. Возрастная макулярная дегенерация, Москва: 2017. https://www.oor.ru/vracham/klrek/klinicheskie-rekomendatsii-utverzhdennyemz-rf/

6. Slakter J.S. What to do when anti-VEGF therapy fails. Retin Physician. 2010. https://www.retinalphysician.com/issues/2010/june-2010/what-to-do-when-antivegftherapy-fails

7. Amoaku W.M., Chakravarthy U., Gale R., Gavin M., Ghanchi F. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD. Eye (Lond). 2015;29(6):721–731. DOI: 10.1038/eye.2015.48

8. Krebs I., Glittenberg C., Ansari-Shahrezaei S. Non-responders to treatment with antagonists of vascular endothelial growth factor in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2013;97:1443–1446. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2013-303513

9. Barış M.E., Menteş J., Afrashi F. Subgroups and Features of Poor Responders to Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment in Eyes with Neovascular Age-Related Macular Degeneration Turk J Ophthalmol. 2020;50(5):275–282. DOI: 10.4274/tjo.galenos.2020.38488

10. Лихванцева В.Г., Трубилин В.Н., Капкова С.Г., Геворкян А.С. К вопросу о терминологии, экспертных критериях оценки эффективности антиангиогенной терапии и распространенности рефрактерных форм неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Офтальмология. 2021;18(3):389–398. DOI: 10.18008/1816-5095-2021-3-389-398

11. Shiqi Yang, Jingke Zhao, Xiaodong Sun. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: a comprehensive review. Drug Design, Development and Therapy. 2016:10 1857–1867. DOI: 10.2147/DDDT.S97653

12. Dugel P.U. HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, DoubleMasked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2020;127:72–84. DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.017

13. Rajappa M., Saxena P., Kaur J. Ocular angiogenesis: mechanisms and recent advances in therapy. Adv Clin Chem. 2010;50:103–121.

14. Dreyfuss J.L., Giordano R.J., Regatieri C.V. Ocular Angiogenesis. J Ophthalmol. 2015;2015:892043. DOI: 10.1155/2015/892043

15. Casey R., Li W.W. Factors controlling ocular angiogenesis. Am J Ophthalmol. 1997;124(4):521–529. DOI: 10.1016/s0002-9394(14)70868-2

16. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M., Gay R.E., Gay S., Distler O.Q. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. J Nucl Med. 2003;47(3):149–161.

17. de Groot H., Schmit-Eilenberger V., Kirchhof J., Augustin A.J. Dev. Angiostatic and angiogenic factors. Ophthalmol. 2010;46:1–3. DOI: 10.1159/000320005

18. Schlecht A., Vallon M., Wagner N., Ergün S., Braunger B.M. TGF-β-Neurotrophin Interactions in Heart, Retina, and Brain. Biomolecules. 2021;11(9):1360.