Маркеры пролиферативной диабетической ретинопатии

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) неуклонно растет, и в настоящее время Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) характеризует эту ситуацию как эпидемию. Диабетическая ретинопатия (ДР) — одно из частых осложнений СД, а также одна из основных причин приобретенной необратимой потери зрения. Патогенез пролиферативной ДР на данный момент остается до конца не изученным, однако многие авторы задумываются о важной роли биологически значимых медиаторов этого процесса — цитокинов и факторов роста. Цитокины и факторы роста — белковые медиаторы, которые регулируют различные функции, как локально, так и системно. Они осуществляют жизненный цикл клеток, процесс пролиферации, участвуют в регуляции защитной воспалительной реакции организма, контролируют ангиогенез и другие механизмы. Доказано, что основными звеньями патогенеза ДР являются окислительный стресс, утолщение эндотелиальной базальной мембраны в капиллярах, потеря перицитов, конечные продукты гликирования и воспаление. В формировании новообразованных сосудов основную роль играет хориоретинальная гипоксия и ишемия. Новообразованные сосуды являются неполноценными (с тонкой стенкой, лишенной перицитов), их наличие часто приводит к геморрагиям, гипоксии, что, в свою очередь, замыкает патологический круг и вызывает выработку цитокинов и вазопролиферативных факторов. Частыми осложнениями ДР являются внутриглазные кровоизлияния, фиброз сетчатки и патологическое изменение задней гиалоидной мембраны, тракционная отслойка сетчатки и др. В представленном обзоре рассмотрены некоторые виды цитокинов и факторы роста и их роль в свете патогенеза пролиферативной ДР. Современные технологии позволяют проводить эффективные исследования интраокулярных жидкостей, исследовать содержимое биологически активных веществ как во влаге передней камеры глаза, так и в стекловидном теле. Для сужения круга обзора по затрагиваемой теме внимание сосредоточено на работах, в которых рассматривались различные локальные маркеры во внутриглазных жидкостях у пациентов с СД. Стоит отметить, что таких исследований немного, а результаты их зачастую существенно отличаются между собой. Этот факт является предметом для обсуждения и побуждает к дальнейшему изучению этой темы. 

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edition, p.4. Brussels, Belgium, 2019. [обновлено 19 октября 2020; процитировано 26 марта 2021]. Доступно: https://diabetesatlas.org/en/resources/

2. Tang J., Kern T.S. Inflammation in diabetic retinopathy. Progress in Retinal and Eye Research. 2011;30(5):343–358. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2011.05.002

3. Липатов Д.В. Диабетическая глаукома. Практическое руководство для врачей / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Медицинское информационное агентство, 2019.

4. Simó R., Sundstrom J.M., Antonetti D.A. Ocular Anti-VEGF Therapy for Diabetic Retinopathy: The Role of VEGF in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2014;37(4):893–899. DOI: 10.2337/dc13-2002

5. Ferrara N. From the discovery of vascular endothelial growth factor to the introduction of Avastin in clinical trials — an interview with Napoleone Ferrara by Domenico Ribatti. The International Journal of Developmental Biology. 2011;55(45):383–388. DOI: 10.1387/ijdb.103216dr

6. Yamazaki Y., Morita T. Molecular and functional diversity of vascular endothelial growth factors. Molecular Diversity. 2006 Nov;10(4):515–527. DOI: 10.1007/s11030-006-9027-3

7. Saint-Geniez M., Maharaj A.S., Walshe T.E. Endogenous VEGF is required for visual function: evidence for a survival role on müller cells and photoreceptors. PLoS One. 2008;3(11):e3554. DOI: 10.1371/journal.pone.0003554

8. Duffy A.M., Bouchier-Hayes D.J., Harmey J.H. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its role in non-endothelial cells: autocrine signalling by VEGF. In: Madame Curie Bioscience Database. Landes Bioscience, Austin (TX), USA, 2000– 2013.

9. Iyer S., Acharya K.R. Tying the knot: the cystine signature and molecular-recognition processes of the vascular endothelial growth factor family of angiogenic cytokines. FEBS Journal. 2011 Nov;278(22):4304–4322. DOI: 10.1111/j.17424658.2011.08350.x

10. Hoeben A., Landuyt B., Highley M.S., Wildiers H., Van Oosterom A.T., De Bruijn E.A. Vascular endothelial growth factor and angio-genesis. Pharmacological Reviews. 2004 Dec;56(4):549–580. DOI: 10.1124/pr.56.4.3

11. Kinoshita S., Noda K., Saito W. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor-B in proliferative diabetic retinopathy. Acta Ophthalmol. 2016;94(6):521–523. DOI: 10.1111/aos.12969

12. Zhong X., Huang H., Shen J. Vascular endothelial growth factor-B gene transfer exacerbates retinal and choroidal neovascularization and vasopermeability without promoting inflammation. Mol. Vis. 2011;1:492–507.

13. Ungvari Z., Valcarcel-Ares M.N., Tarantini S., Yabluchanskiy A., Fülöp G.A., Kiss T., Csiszar A. Connective tissue growth factor (CTGF) in age-related vascular pathologies. GeroScience. 2017;39(5–6):491–498. DOI: 10.1007/s11357-017-9995-5

14. Klaassen I., van Geest R.J., Kuiper E.J., van Noorden C.J.F., Schlingemann R.O. The role of CTGF in diabetic retinopathy. Experimental Eye Research. 2015;133:37–48. DOI: 10.1016/j.exer.2014.10.016

15. Lee M.S., Ghim J., Kim S.J., Yun Y.S., Yoo S.A., Suh P.G., Kim W.U., Ryu S.H. Functional interaction between CTGF and FPRL1 regulates VEGF-A-induced angiogenesis. Cell Signal. 2015;27(7):1439–1448. DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.04.001

16. Kuiper E.J., Witmer A.N., Klaassen I., Oliver N., Goldschmeding R., Schlingemann R.O. Differential expression of connective tissue growth factor in microglia and pericytes in the human diabetic retina. Br. J. Ophthalmol. 2004;88(8):1082–1087. DOI: 10.1136/bjo.2003.032045

17. Никитин Н. А., Кузбеков Ш.Р. Роль TGFβ в офтальмологии. Цитокины и воспаление. 2009;8(1):3-9.

18. Еричев В.П., Петров С.Ю., Суббот А.М., Волжанин А.В., Германова В.Н., Карлова Е.В. Роль цитокинов в патогенезе глазных болезней. Национальный журнал глаукома. 2017;16(1):87–101.

19. Simó R., Vidal M. T., García-Arumí J., Carrasco E., García-Ramírez M., Segura R. M., Hernández C. Intravitreous hepatocyte growth factor in patients with proliferative diabetic retinopathy: A case-control study. Diabetes Research and Clinical Practice. 2006;71(1):36–44. DOI: 10.1016/j.diabres.2005.05.017

20. Grierson I., Heathcote L., Hiscott P. Hepatocyte growth fac-tor/scatter factor in the eye. Prog Retin Eye Res. 2000;19(6):779–802. DOI: 10.1016/s1350-9462(00)00015-x

21. Bozkurt E., Çakır B., Çelik E., Doğan E., Uçak T., Alagöz G. Correlation of the aqueous humor total antioxidant capacity, total oxidant status, and levels of IL-6 and VEGF with diabetic retinopathy status. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 2019;82(2):136-140. DOI: 10.5935/0004-2749.20190021

22. Hui Chen, Xiongze Zhang, Nanying Liao, Feng Wen. Increased levels of IL-6, sIL6R, and sgp130 in the aqueous humor and serum of patients with diabetic retinopathy. Mol Vis. 2016;22:1005–1014.

23. López-Contreras A.K., Martínez-Ruiz M.G., Olvera-Montaño C., Robles-Rivera R.R., Arévalo-Simental D.E., Castellanos-González J.A., Hernández-Chávez A., Huerta-Olvera S., Cardona-Muñoz E., Rodríguez-Carrizalez A.D. Importance of the Use of Oxidative Stress Biomarkers and Inflammatory Profile in Aqueous and Vitreous Humor in Diabetic Retinopathy. Antioxidants. 2020;9(9):891. DOI: 10.3390/antiox9090891

24. Funatsu H., Yamashita H., Noma H., Mimura T., Nakamura S., Sakata K., Hori S. Aqueous humor levels of cytokines are related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patients. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2004;243(1):3–8. DOI: 10.1007/s00417-004-0950-7

25. Hernandez C., Segura R.M., Fonollosa A., Carrasco E., Francisco G., Simo, R. Interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and IL-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabetic Medicine. 2005;22(6):719– 722. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2005.01538.x

26. Simó-Servat O., Hernández C., Simó R. Usefulness of the Vitreous Fluid Analysis in the Translational Research of Diabetic Retinopathy. Mediators of Inflammation. 2012;1–11. DOI: 10.1155/2012/872978

27. Spraque A.H., Khalil R.A. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem Pharmacol. 2009 Sep 15;78(6):539–552. DOI: 10.1016/j.bcp.2009.04.029.

28. Karakurum M., Shreeniwas R., Chen J., Pinsky D., Yan S.D., Anderson M., Sunochi K., Major J., Hamilton T., Kuwabara K. Hypoxic in-duction of interleukin-8 gene expression in endothelial cells. J Clin Invest. 1994;93(4):1564–1570. DOI: 10.1172/JCI117135.

29. PetrovicˇM.G., Korosˇec P., Kosˇnik M., Hawlina M. Vitreous levels of interleukin-8 in patients with proliferativediabetic retinopathy. Am J Ophthalmol. 2007;143(1):175–176. DOI: 10.1016/j.ajo.2006.07.032

30. Takeuchi M., Sato T., Tanaka A., Muraoka T., Taguchi M., Sakurai Y., Ito M. Elevated Levels of Cytokines Associated with Th2 and Th17 Cells in Vitreous Fluid of Proliferative Diabetic Retinopathy Patients. PLoS One. 20159;10(9):e0137358. DOI: 10.1371/journal.pone.0137358

31. Takeuchi M., Sato T., Sakurai Y., Taguchi M., Harimoto K., Karasawa Y., Ito M. Association between aqueous humor and vitreous fluid levels of Th17 cellrelated cytokines in patients with proliferative diabetic retinopathy. PLoS One. 2017;12(5):e0178230. DOI: 10.1371/journal.pone.0178230

32. Iyer S., Acharya K.R. Tying the knot: the cystine signature and molecular-recognition processes of the vascular endothelial growth factor family of angiogenic cytokines. FEBS J. 2011 Nov;278(22):4304–4322. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08350.x

33. Honorati M.C., Neri, S., Cattini, L., Facchini, A. Inter-leukin-17, a regulator of angiogenic factor release by synovial fibroblasts. Osteoarthritis Cartilage. 2006;14(4):345–352. DOI: 10.1016/j.joca.2005.10.004.

34. Yang B., Kang H., Fung A., Zhao H., Wang T., Ma D. The role of interleukin 17 in tumor proliferation, angiogenesis, and metastasis. Mediators Inflamm. 2014:623759. DOI: 10.1155/2014/623759.

35. Park Y.G., Jee, D., Kwon J. Aqueous Humor Cytokine Levels in Diabetic Macular Edema Patients with Cotton-Wool Spots. Journal of Diabetes Research. 2019 Dec 21;2019:8137417. DOI: 10.1155/2019/8137417

36. Путиенко А.А., Погорелый Д.Н. Цитокиновый профиль крови и внутриглазной жидкости у больных пролиферативной диабетической ретинопатией с гемофтальмом после витрэктомии. Казанский медицинский журнал, 2013;94(1).

37. Lamy R., Farber-Katz S., Vives F., Ayanoglu G., Zhao T., Chen Y., Laotaweerungsawat S., Ma D., Phone A., Psaras C., Xiaoyan Li N., Sutradhar S., Carrington P., Stewart J. M. Comparative Analysis of Multiplex Platforms for Detecting Vitreous Biomarkers in Diabetic Retinopathy. Translational Vision Science & Technology. 2020;9(10):3. DOI: 10.1167/tvst.9.10.3

38. Черных Д.В., Смирнов Е.В., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Обухова О.О., Трунова Л.А., Черных В.В., Трунов А.Н. Нарушения цитокиновой регуляции в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии. Офтальмохирургия. 2015;2:50–54.

39. Черных В.В., Трунов А.Н., Варваринский Е. В., Смирнов Е.В., Черных Д.В., Обухова О.О., Горбенко О.М., Шваюк А.П. Дисбаланс цитокинов и факторов роста в стекловидном теле пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, 2014;34(3):61–65.

40. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Лазутова А.А. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии. Медицинская иммунология. 2020;22(2):301–310. DOI: 10.15789/1563-0625-LAS-1802

41. Кузьмин А.Г., Липатов Д.В., Чистяков Т.А., Смирнова О.М., Арбузова М.И., Ильин А.В., Шестакова М.В. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в жидкости передней камеры глаза у больных диабетической ретинопатией, катарактой и неоваскулярной глаукомой. Сахарный диабет. 2010;13(3):32–36. DOI: 10.14341/2072-0351-5485

42. Kuiper E.J., de Smet M.D., van Meurs J.C., Tan H.S., Tanck M.W., Oliver N., van Nieuwenhoven F.A., Goldschmeding R., Schlingemann R.O. Association of connective tissue growth factor with fibrosis in vitreoretinal disorders in the human eye. Arch. Ophthalmol. 2006;124(10):1457–1462. DOI: 10.1001/archopht.124.10.1457

43. Van Geest R.J., Klaassen I., Lesnik-Oberstein S.Y., Tan H.S., Mura M., Goldschmeding R., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vitreous TIMP-1 levels associate with neovascularization and TGF-b2 levels but not with fibrosis in the clinical course of proliferative diabetic retinopathy. J. Cell Com-mun. Signal. 2013;7(1):1–9. DOI: 10.1007/s12079-012-0178-y

44. McAuleya A.K., Sanfilippoa P.G., Hewitta A.W., Lianga H., Lamoureuxa Е., Wanga J., Paul P. Vitreous biomarkers in diabetic retinopathy: A systematic reviewand meta-analysis Connella, da Centre for Eye Research Australia, The Univers. Journal of Diabetes and Its Complications. 2014;28(3):419–25. DOI: 10.1016/j.jdia comp.2013.09.010

45. Dai Y., Wu Z., Wang F., Zhang Z., Yu M. Identification of Chemokines and Growth Factors in Proliferative Diabetic Retinopathy Vitreous. BioMed Research International. 2014:1–9. DOI: 10.1155/2014/486386

46. Matsumoto Y. Relationship between Glycoxidation and Cytokines in the Vitreous of Eyes with Diabetic Retinopathy. Japanese Journal of Ophthalmology. 2002;46(4):406–412. DOI: 10.1016/s0021-5155(02)00508-7

47. Башина И.А., Фролов М.А., Липатов Д.В. Профилактика макулярного отека после хирургии катаракты у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2017;20(5):350–355. DOI: 10.14341/DM8729

48. Hernandez C., Carrasco E., Garcia-Arumi J., Segura M., Simó R. Intravitreous levels of hepatocyte growth factor/scatter factor and vascular adhesion molecule-1 in the vitreous fluid of diabetic patients with proliferative retinopathy. Diabetes Metab. 2004;30(4):341–346. DOI: 10.1016/s1262-3636(07)70126-x

49. Cantón R., Burgos C., Hernandez C., Mateo R.M., Segura, Mesa J., Simó R. Hepatocyte growth factor in vitreous and serum from patients with proliferative diabetic retinopathy. Br. J.Ophthalmol. 2000;84(7):732–735. DOI: 10.1136/bjo.84.7.732

50. Yenihayat F., Özkan B., Kasap M., Karabaş V. L., Güzel N., Akpınar G., Pirhan D. Vitreous IL-8 and VEGF levels in diabetic macular edema with or without subretinal fluid. International Ophthalmology. 2019;39(4):821–828. DOI: 10.1007/s10792018-0874-6

51. Koskela U.E., Kuusisto S.M., Nissinen A.E., Savolainen M.J., Liinamaa M.J. High Vitreous Concentration of IL-6 and IL-8, but Not of Adhesion Molecules in Relation to Plasma Concentrations in Proliferative Diabetic Retinopathy. Ophthalmic Research. 2013;49(2):108–114. DOI: 10.1159/000342977

52. Chen H., Zhang X., Liao N., Wen F. Assessment of biomarkers using multiplex assays in aqueous humor of patients with diabetic retinopathy. BMC Ophthalmology. 2017;17(1):176. DOI: 10.1186/s12886-017-0572-6

53. Kim M., Kim Y., Lee S.J. Comparison of aqueousconcentrations of angiogenic and inflammatory cytokinesbased on optical coherence tomography patterns of diabeticmacular edema. Indian J Ophthalmol. 2015;63(4):312–7. DOI: 10.4103/03014738.158069

54. Yuuki T., Kanda T., Kimura Y., Kotajima N., Tamura J., Kobayashi I., Kishi S. Inflammatory cytokines in vitreous fluid and serum of patients with diabetic vitreoretinopathy. J Diabetes Complications. 2001;15(5):257–259. DOI: 10.1016/s10568727(01)00155-6

55. Kaštelan S., Orešković I., Bišćan F., Kaštelan H., Gverović Antunica A. Inflammatory and angiogenic biomarkers in diabetic retinopathy. Biochemia Medica. 2020;30(3):385–399. DOI: 10.11613/bm.2020.030502

56. Trunov A., Varvarinsky E., Chernykh V., Smirnov E., Chernykh D. Proliferative and inflammatory factors in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. Indian Journal of Ophthalmology. 2015;63(1):33. DOI: 10.4103/03014738.151464

57. Orlova V.V., Liu Z., Goumans M., Dijke P.T. Controlling angiogenesis by two unique TGF-β type I receptor signaling pathways. Histology and Histopathology. 2011;26(9):1219–1230. DOI: 10.14670/HH-26.1219