Ангиотензин-II как пусковой фактор развития ретинопатии недоношенных

Многофакторность патогенеза ретинопатии недоношенных (РН) делает актуальным поиск новых участников развития патологической неоваскуляризации. При этом в последние годы внимание ученых привлекает участие ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии вазопролиферативных заболеваний сетчатки.

Цель: изучение роли АТ-II в патогенезе экспериментальной РН (ЭРН) на оригинальной модели заболевания.

Пациенты и методы. С целью воспроизведения ЭРН крысят породы Вистар (n = 15) вместе с родившей их самкой, начиная с первых суток после рождения, на 14 суток помещали в инкубатор, в котором каждые 12 часов концентрация кислорода менялась от 60 до 15 %. Затем крысят помещали в условия с нормальным содержанием кислорода (21 %). На протяжении эксперимента в помещении поддерживали постоянный температурный (+26 °С) и световой (12 часов день, 12 часов ночь) режим. Контрольную группу составили крысята (n = 12), находившиеся с момента рождения в условиях с нормальным содержанием кислорода (21 %). Партии крысят опытной (n = 5) и контрольной (n = 4) группы выводили из эксперимента на 7, 14 и 21 сутки. Всем крысятам проводили бинокулярную энуклеацию, после этого глазное яблоко вскрывали по лимбу, удаляли роговицу и хрусталик вместе с остатками персистирующей сосудистой сумки и гиалоидной артерии, выделяли сетчатку, в образцах которой измеряли содержание ангиотензина-II (АТ-II) с помощью набора для ИФА.

Результаты. На 7-е сутки эксперимента уровень АТ-II в сетчатке крысят опытной группы составил 0,19 ± 0,02 пг/мг белка и был достоверно выше по сравнению с данным показателем в группе контроля (0,12 ± 0,01 пг/мг белка). На 14-е и 21-е сутки эксперимента уровень АТ-II не имел достоверных отличий между группами.

Заключение. На 7-е сутки эксперимента, т.е. на сроке, соответствующем существованию аваскулярных зон сетчатки, в обеих исследуемых группах животных уровень АТ-II был достоверно выше по сравнению с группой контроля, что может свидетельствовать о патогенетической роли данного участника РАС в индукции патологической неоваскуляризации при ЭРН и о его возможной прогностической функции до манифестации заболевания, что имеет несомненное практическое значение. 

1. Yonekawa Y., Thomas B.J., Thanos A., Todorich B., Drenser K.A., Trese M.T., Capone A. Jr. The cutting edge of retinopathy of prematurity care: expanding the boundaries of diagnosis and treatment. Retina. 2017;37(12):2208–2225. DOI: 10.1097/IAE.0000000000001719

2. Катаргина Л.А., Слепова О.С., Демченко Е.Н., Осипова Н.А. Роль системного дисбаланса цитокинов в патогенезе ретинопатии недоношенных. Российская педиатрическая офтальмология. 2015;4:16–20.

3. Wagner J., Jan Danser A.H., Derkx F.H., de Jong T.V., Paul M., Mullins J.J., Schalekamp M.A., Ganten D. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen m RNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for the intraocular renin angiotensin system. British Journal of Ophthalmology. 1996;80:159–163. PMID: 8814748

4. Sarlos S., Wilkinson-Berka J.L. The renin-angiotensin system and the developing retinal vasculature. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005;46(3):1069–1077. DOI: 10.1167/iovs.04-0885. PMID: 15728567

5. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M., Abrahamian H., Keipes M., Castellarin A., Rogulja-Pepeonik Z., Fuller J.H. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet. 1998;351:28–31. PMID: 9433426

6. Moravski C.J., Skinner S.L., Stubbs A.J. The renin-angiotensinsystem influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes: transgenic and interventional studies. Am. J. Pathol. 2003;162:151–160. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63806-0. PMID: 12507898

7. Kle Gilbert R.E., Kelly D.J., Cox A.J. Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes. Diabetologia. 2000;43:1360–1367. DOI: 10.1007/s001250051539. PMID: 11126403

8. Lonchampt M., Pennel L., Dubault J. Hyperoxia/normoxia-driven retinal angiogenesis in mice: A role for angiotensin II. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;42:429–432.

9. Downie L.E., Hatzopoulos K.M., Pianta M.J., Vingrys A.J., Wilkinson-Berka J.L., Kalloniatis M., Fletcher E.L. Angiotensin type-I receptor inhibition neuroprotective to amacrine cells in a rat model of retinopathy of prematurity. J. Comp. Neur. 2010;1;518(1):41–63. DOI: 10.1002/cne.22205. PMID: 19882719

10. Nath M., Chandra P., Halder N., Singh B., Deorari A.K., Kumar A., Azad R., Velpandian T. Involvement of Renin-Angiotensin System in Retinopathy of Prematurity — A Possible Target for Therapeutic Intervention. PLoS One. 2016;11(12):0168809. DOI: 10.1371

11. Sarlos S., Rizkalla B., Moravski C.J., Cao Z., Cooper M.E., Wilkinson-Berka J.L. Retinal angiogenesis is mediated by an interaction between the angiotensin type 2 receptor, VEGF, and angiopoietin. Am. J. Pathol. 2003;163(3):879–887.

12. Tamarat R., Silvestre J.S., Durie M., Levy B.I. Angiotensin II angiogenic effect in vivo involves vascular endothelial growth factorand inflammation-related pathways. Lab. Invest. 2002;82:747–756.

13. Asahara T., Chen D., Takahashi T., Fujikawa K., Kearney M., Magner M., Yancopoulos G.D., Isner J.M. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization. Circ. Res. 1998;83:233–240.

14. Lowry O., Rozebrough N., Farr A., Randell R. Protein mеasurement with the folin phenol reagent. J. Bio. Chem. 1951;193:265–275.

15. Катаргина Л.А., Хорошилова-Маслова И.П., Майбогин А.М., Панова И.Г., Осипова Н.А. Патоморфологические особенности развития экспериментальной ретинопатии недоношенных. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2017;3(2):190–194.

16. Quinn G.E., Ying G.S., Bell E.F., Donohue P.K., Morrison D., Tomlinson L.A., Binenbaum G. G-ROP Study Group. Incidence and Early Course of Retinopathy of Prematurity: Secondary Analysis of the Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity (G-ROP) Study. JAMA Ophthalmol. 2018;136(12):1383–1389. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2018.4290

17. Chen J., Stahl A., Hellstrom A., Smith L.E. Current update on retinopathy of prematurity: screening and treatment. Curr. Opin. Pediatr. 2011;23(2):173–178.