Изменение концентрации ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией

Заболеваемость диабетической ретинопатией во всем мире неуклонно растет. Изучение локальных изменений метаболических процессов в глазу расширяет представления о патогенезе диабетической ретинопатии и дает перспективы для создания новых методов патогенетически обоснованной и персонализированной терапии диабетической ретинопатии.

Целью работы явилось определение концентрации ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости и сыворотке крови у пациентов с диабетической ретинопатией, анализ значимости их исследования в слезной жидкости для оценки тяжести диабетической ретинопатии и обоснования методов терапии.

Пациенты и методы. В исследование включен 31 пациент с диабетической ретинопатией. Группу контроля составили здоровые добровольцы, сопоставимые по полу и возрасту. В слезной жидкости и сыворотке крови определяли концентрацию ангиотензина II, ангиотензин-превращающего фермента и матриксной металлопротеиназы-9 методом ELISA.

Результаты. В контрольной группе концентрация ангиотензина II в сыворотке крови составила 9,8 ± 5,5 пг/мл, в слезной жидкости — 11,8 ± 6,6 пг/мл, ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови — 82,6 ± 10,9 нг/мл, в слезной жидкости в 40 раз меньше — 2,5 ± 0,5 нг/мл, матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови — 186,3 ± 8,9 нг/мл, при этом в слезной жидкости почти в 100 раз меньше — 2,0 ± 0,9 нг/мл. У больных диабетической ретинопатией в слезной жидкости обнаружено значительное повышение концентрации исследуемых показателей по сравнению с контрольной группой: содержание ангиотензина II больше в 8 раз, ангиотензин-превращающего фермента — в 5 раз и матриксной металлопротеиназы-9 — в 3 раза. В сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией концентрация ангиотензина II была увеличена в 9 раз, ангиотензин-превращающего фермента — в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а содержание матриксной металлопротеиназы-9 практически не отличалось от контрольных значений.

Выводы. При диабетической ретинопатии происходит значительная активация локальной и системной ренин-ангиотензиновой системы, причем на локальном уровне изменения более выражены, чем на системном. Оценка концентрации ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензина II и матриксной металлопротеиназы-9 в слезной жидкости может служить объективным методом диагностики диабетической ретинопатии, а также патогенетическим обоснованием для разработки нового метода лечения — применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента локально. 

1. Нероев В.В., Зайцева О.В., Михайлова Л.А. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации по данным федеральной статистики. Российский офтальмологический журнал. 2018;11(2):5–9. DOI: 10.21516/2072-00762018-11-2-5-9

2. Khansari М.M., O’Neill W., Penn R., Chau F., Blair N.P., Shahidi M. Automated fine structure image analysis method for discrimination of diabetic retinopathy stage using conjunctival microvasculature images. Biomedical optics Express. 2016;7(7):597–606. DOI: 10.1364/BOE.7.002597

3. Khansari М.M., Wanek J., Tan M., Joslin C.E., Kresovich J.K., Camardo N., Blair N.P., Shahidi M. Assessment of conjunctival microvascular hemodynamics in stages of diabetic microvasculopathy. Scientific reports. 2017;7:45916. DOI: 10.1038/srep45916

4. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях. Монография. Хабаровск: Изд. ДВГМУ; 2008.

5. Бикбов М.М., Суркова В.К. Прогностическое значение изменений конъюнктивы и роговицы при сахарном диабете. Вестник офтальмологии. 2019;135(1):90–97. DOI: 10.17116/oftalma201913501190

6. Dogru M., Katakami C., Inoue M. Tear function and ocular surface changes in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ophthalmology. 2001;108(3):586–592. DOI: 10.1016/S0161-6420(00)00599-6

7. Нугуманова А.М., Хамитова Г.Х. Биохимическое исследование слёзной жидкости у больных сахарным диабетом и синдромом «сухого глаза». Казанский медицинский журнал. 2013;94(5):733–735.

8. Han S.B., Yang H.K., Hyon J.Y. Influence of diabetes mellitus on anterior segment of the eye. Clinical Interventions in Aging. 2018;14:53–63. DOI: 10.2147/CIA.S190713

9. Csosz E., Deak E., Kallo G., Csutak A., Tozser J., Diabetic retinopathy: Proteomic approaches to help the differential diagnosis and to understand the underlying molecular mechanisms. Journal of Proteomics. 2017;150:351–358. DOI: 10.1016/j.jprot.2016.06.034

10. Чеснокова Н.Б., Григорьев А.В., Павленко Т.А., Никольская И.И., Кост О.А., Казанская Н.Ф. Компоненты локальной РАС глаза, роль в офтальмопатологии. Вестник РАМН. 2003;9:29–32.

11. Funatsu H., Yamashita H. Pathogenesis of diabetic retinopathy and the renin-angiotensin system. Ophthalmic and physiological optics. 2003;23(6):495–501. DOI: 10.1046/j.1475-1313.2003.00134.x

12. Holappa M., Vapaatalo H., Vaajanen A. Many Faces of Renin-angiotensin System — Focus on Eye. The Open Ophthalmology Journal. 2017;11:122–142. DOI: 10.2174/1874364101711010122

13. Ishizaki E., Takai S., Ueki M., Maeno T., Maruichi M., Sugiyama T., Oku H., Ikeda T., Miyazaki M. Correlation between angiotensin-converting enzyme, vascular endothelial growth factor, and matrix metalloproteinase-9 in the vitreous of eyes with diabetic retinopathy. American Journal of Ophthalmology. 2006;141(1):129– 134. DOI: 10.1016/j.ajo.2005.08.066

14. Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Современный взгляд на роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии. Российский медицинский журнал. Клиническая Офтальмология. 2012;13(2):52–59.

15. Коненков В.И., Климонтов В.В., Тян Н.В., Черных В.В. Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-VEGF-терапии (Обзор литературы). Офтальмохирургия. 2013;4:111–115.

16. White A. Jr, Cheruvu S.C., Sarris M., Liyanage S.S., Lumbers E., Chui J., Wakefield D., McCluskey P.J. Expression of classical components of the renin-angiotensin system in the human eye. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2015;16(1):59– 66. DOI: 10.1177/1470320314549791

17. Lopez-Sublet M., Elourimi G., Caratti di Lanzacco L., Persu A., Danser A.HJ, Lambert M. Focus on increased serum angiotensin-converting enzyme level: From granulomatous diseases to genetic mutations. Clinical biochemistry. 2018;59:1–8. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2018.06.010

18. Яровая Г.А., Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее (к 90-летию открытия системы). Биоорганическая химия. 2015;41(3):245– 259.

19. Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P., Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Annals of internal medicine. 1991;114(6):464–469. DOI: 10.7326/0003-4819-114-6-464

20. Степанова Ю.И., Гончар И.А. Эндотелин-зависимые эффекты при цереброваскулярной патологии ишемического генеза. Медицинские новости. 2013;10:12–18.

21. Roldan-Pallares M., Rollin R., Martinez-Montero J.C., Fernandez-Cruz A., BravoLlata C., Fernandez-Durango R. Immunoreactive endothelin-1 in the vitreous humor and epiretinal membranes of patients with proliferative diabetic retinopathy. Retina. 2007;27(2):222–235. DOI: 10.1097/01.iae.0000231376.76601.40

22. Бенделик Е.К., Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Мошетова Л.К., Яровая Г.А., Кост О.А. Участие ангиотензин-превращающего фермента в патогенезе постконтузионных нарушений офтальмотонуса и гемодинамики. Вопросы медицинской химии. 1999;45(3):250–255.

23. Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Кост О.А., Никольская И.И., Павленко Т.А. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе у больных диабетической ретинопатией. Вестник офтальмологии. 2006;122(3):11–14.

24. Нероев В.В., Охоцимская Т.Д., Фадеева В.А., Рябина М.В., Чеснокова Н.Б., Павленко Т.А., Безнос О.В. Влияние интравитреального введения ингибитора ангиогенеза на концентрацию ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезной жидкости у больных с диабетическим макулярным отеком. Проблемы эндокринологии. 2019;65(2):72–78. DOI: 10.14341/probl9710

25. Мазовка К.Е., Ткачев А.В. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в слизистой оболочке у больных с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от активности заболевания. Практическая медицина. 2014;1(77):53–56.

26. Чернигова Е.И., Аксененко М.Б., Рукша Т.Г. Матриксная металлопротеиназа 9 как маркер хронического воспаления при дермальных васкулитах. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015;18(1):34–37.

27. Jayashree K., Yasir M., Senthilkumar G.P., Ramesh B.K., Mehalingam V., Mohanraj P.S. Circulating matrix modulators (MMP-9 and TIMP-1) and their association with severity of diabetic retinopathy. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews. 2018;12(6):869–873. DOI: 10.1016/j.dsx.2018.05.006

28. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы. Классификация. Механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;61(1):113–125.

29. Lam-Franco L., Perfecto-Avalos Y., Patiño-Ramírez B.E., Rodríguez García A. IL-1α and MMP-9 tear levels of patients with active ocular rosacea before and after treatment with systemic azithromycin or doxycycline. Ophthalmic Research. 2018;60(2):109–114. DOI: 10.1159/000489092

30. Jin Y., Han H.C., Lindsey M.L. ACE inhibitors to block MMP-9 activity: New functions for old inhibitors. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2007;43:664– 666. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2007.09.002