МикроРНК в офтальмологии

В статье представлены краткие сведения по истории изучения микроРНК. В настоящее время их роль в патологии человека расценивают как ключевые регуляторы экспрессии генов и кодируемых ими белков: молекулы микроРНК выполняют важные физиологические функции в клетках и тканях различных органов. Конкретные механизмы их участия в патологическом процессе пока малоизвестны. Первыми были исследованы микроРНК у больных спинальной мышечной атрофией и лейкозами. Публикации, посвященные изучению микроРНК и их роли в жизнедеятельности глаза, появились в 2002 г. Первоначально были изучены микроРНК в тканях глаз животных (мыши и зебры), позднее в эксперименте была исследована роль микроРНК ретинального пигментного эпителия при воспалительных изменениях. Проанализированы первые сведения о поисках и выделении микроРНК, их количественной характеристике у больных первичной открытоугольной глаукомой, возрастной макулодистрофией, аутоиммунным увеитом. Были получены обнадеживающие результаты и отмечена перспективность таких исследований в раскрытии патогенеза и возможности таргетного лечения. Высказаны предварительные суждения о роли микроРНК в формировании различных клинических форм офтальмопатии Грейвса (эндокринной офтальмопатии), что также вселяет надежду на появление целевой терапии этого заболевания. Большое количество публикаций выполнено по теме значимости микроРНК в развитии первичных злокачественных внутриглазных опухолей (ретинобластома и увеальная меланома). Значительное внимание уделено ретинобластоме: представлены результаты изучения различных микроРНК в качестве биомаркеров этой опухоли для ранней диагностики с конечным выходом на таргетную терапию как при локальном поражении, так и при метастазировании. Большинство исследований ограничивается изучением микроРНК в тканях опухоли. В течение последних 5 лет выполнен ряд исследований, позволяющих выделить спектр циркулирующих микроРНК, имеющих потенциальную диагностическую ценность для раннего выявления метастазов увеальной меланомы. Количество наблюдений или экспериментов в анализируемых работах невелико, исследования носят поисковый характер, и публикации практически все заканчиваются фразой: «Требуются дальнейшие исследования». 

1. Lee R., Feinbaum R., Ambros V. The C. Elegansheterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843–854. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90529-y

2. Wightman B., Ha I., Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Сell. 1993;75(5):855–862. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90530-4

3. Mohr A.M., Mott J.L. Overview of microRNA biology. Semin Liver Dis. 2015;35(1):3–11. DOI: 10.1055/s-0034-1397344

4. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642–655. DOI: 10.1016 /j.cell.2009.01.035

5. Yates L.А., Norbury C.J., Gilbert R.J. The long and short of microRNA. Cell. 2013;153(3):516–519. DOI: 10.1016/j.cell.2013.04.003

6. Киселев Ф.Л. МикроРНК и рак. Молекулярная биология. 2014;48(2):232–242. DOI: 10.7868/S0026898414020086

7. Киселева Я.Ю., Птицин К.Г., Радько С.П., Згода В.Г., Арчаков А.И. Цифровая капельная ПЦР — перспективный технологический подход к количественному профилированию микроРНК. Биомедицинская химия. 2016;62(4):403–410. DOI: 10.18097/PBMC20166204403

8. Онлайн-базa miRBase; 2018 [обновлено: октябрь 2018; процитировано 20 декабря 2019]. Доступно: http://microrna.sanger.ac.uk/

9. Kozomara A., Griffiths-Jones S. miRBase: annotating high confidence microRNAs using deep sequencing data. Nucleic acids research. 2014;42(Database issue):68–73. DOI: 10.1093/nar/gkt1181

10. Vienberg S., Geiger J., Madsen S., Dalgaard L.T. MicroRNAs in metabolism. Acta Physiol (Oxf). 2017;219(2):346–361. DOI: 10.1111/apha.12681

11. Ambros V., Bartel B., Bartel D.P., Burge C.B., Carrington J.C., Chen X., Dreyfuss G., Eddy S.R., Griffiths-Jones S., Marshall M., Matzke M., Ruvkun G., Tuschl T. A uniform system for microRNA annotation. RNA. 2003;9(3):277–279. DOI: 10.1261/rna.2183803

12. Flynt A.S., Lai E.C. Biological principles of microRNA-mediated regulation: shared themes amid diversity. Nature Reviews Genetics. 2008;9(11):831–842. DOI: 10.1038/nrg2455

13. Lu J., Getz G., Miska E.A., Alvarez-Saavedra E., Lamb J., Peck D., Sweet-Cordero A., Ebert B.L., Mak R.H., Ferrando A.A., Downing J.R., Jacks T., Horvitz H.R., Golub T.R. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature. 2005;435(7043):834–838. DOI: 10.1038/nature03702

14. Volinia S., Calin G.A., Liu C.G., Ambs S., Cimmino A., Petrocca F., Visone R., Iorio M., Roldo C., Ferracin M., Prueitt R.L., Yanaihara N., Lanza G., Scarpa A., Vecchione A., Negrini M., Harris C.C., Croce C.M. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(7):2257–2261. DOI: 10.1073/pnas.0510565103

15. Rosenfeld N., Aharonov R., Meiri E., Rosenwald S., Spector Y.. MicroRNAs accurately identify cancer tissue origin. Nat Biotechnol. 2008;26(4):462–469. DOI: 10.1038/nbt1392

16. Lian C., Lou H., Zhang J., Tian H., Ou Q., Xu J.Y., Jin C., Gao F., Zhang J., Wang J., Li W., Xu G., Lu L., Xu G.T. MicroRNA-24 protects retina from degeneration in rats by down-regulating chitinase-3-like protein 1. Exp Eye Res. 2019;188(2019):107791. DOI: 10.1016/j.exer.2019.107791

17. Fu X., Ou B. miR-152/LIN28B axis modulates high-glucose-induced angiogenesis in human retinal endothelial cells via VEGF signaling. J Cell Biochem. 2019;121(2):954–962. DOI: 10.1002/jcb.28978

18. Mourelatos Z., Dostie J., Paushkin S., Sharma A., Charroux B., Abel L., Rappsilber J., Mann M., Dreyfuss G. miRNPs: a novel class of ribonucleoproteins containing numerous microRNAs. Genes Dev. 2002;16(6):720–728. DOI: 10.1101/gad.974702

19. Calin G.A., Dumitru C.D., Shimizu M., Bichi R., Zupo S. et all. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(24):15524–15529. DOI: 10.1073/pnas.242606799

20. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Meyer J., Borkhardt A., Tuschl T. New microRNAs from mouse and human. RNA. 2003;9(2):175–179. DOI: 10.1261/rna.2146903

21. Wienholds E., Kloosterman W.P., Miska E., Alvarez-Saavedra E., Berezikov E., Horvitz H.R., Kauppinen S., Plasterk R.H. MicroRNA expression in zebrafish embryonic development. Science. 2005;309(5732):310–311. DOI: 10.1126/science.1114519

22. Huang K.M., Dentchev T., Stambolian D. MiRNA expression in the eye. Mamm Genome. 2008;19(7–8):510–516. DOI: 10.1007/s00335-008-9127-8

23. Rapicavoli N.A., Blackshaw S. New meaning in the message: noncoding RNAs and their role in retinal development. Dev Dyn. 2009;238(9):2103–2114. DOI: 10.1002/dvdy.21844

24. Chatzikyriakidou A., Founti P., Melidou A., Minti F., Bouras E., Anastasopoulos E., Pappas T., Haidich A.B., Lambropoulos A., Topouzis F. MicroRNA-related polymorphisms in pseudoexfoliation syndrome, pseudoexfoliative glaucoma, and primary open-angle glaucoma. Ophthalmic Genet. 2018;39(5):603–609. DOI: 10.1080/13816810.2018.1509352

25. Jayaram H., Phillips J.I., Lozano D.C., Choe T.E., Cepurna W.O., Johnson E.C., Morrison J.C., Gattey D.M., Saugstad J.A., Keller K.E. Comparison of MicroRNA Expression in Aqueous Humor of Normal and Primary Open-Angle Glaucoma Patients Using PCR Arrays: A Pilot Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(7):2884– 2890. DOI: 10.1167/iovs.17-21844

26. Drewry M.D., Challa P., Kuchtey J.G., Navarro I., Helwa I., Hu Y., Mu H., Stamer W.D., Kuchtey R.W., Liu Y. Differentially expressed microRNAs in the aqueous humor of patients with exfoliation glaucoma or primary open-angle glaucoma. Hum Mol Genet. 2018;27(7):1263–1275. DOI: 10.1093/hmg/ddy040

27. Liu Y., Chen Y., Wang Y., Zhang X., Gao K., Chen S., Zhang X. microRNA Profiling in Glaucoma Eyes With Varying Degrees of Optic Neuropathy by Using NextGeneration Sequencing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(7):2955–2966. DOI: 10.1167/iovs.17-23599

28. Li X., Zhao F., Xin M., Li G., Luna C., Li G., Zhou Q., He Y., Yu B., Olson E., Gonzalez P., Wang S. Regulation of intraocular pressure by microRNA cluster miR143/145. Sci Rep. 2017;7(1):915. DOI: 10.1038/s41598-017-01003-z

29. Yin R., Chen X. Regulatory effect of miR-144-3p on the function of human trabecular meshwork cells and fibronectin-1. Exp Ther Med. 2019;18(1):647–653. DOI: 10.3892/etm.2019.7584

30. Wang Y., Zhou H., Liu X., Han Y., Pan S., Wang Y. MiR-181a inhibits human trabecular meshwork cell apoptosis induced by H₂O₂ through the suppression of NF-κB and JNK pathways. Adv Clin Exp Med. 2018;27(5):577–582. DOI: 10.17219/acem/6913

31. Blasiak J., Watala C., Tuuminen R., Kivinen N., Koskela A., Uusitalo-Järvinen H., Tuulonen A., Winiarczyk M., Mackiewicz J., Zmorzyński S., Filip A., Kaarniranta K. Expression of VEGFA-regulating miRNAs and mortality in wet AMD. J Cell Mol Med. 2019;23(12):8464–8471. DOI: 10.1111/jcmm.14731

32. Blum A., Meerson A., Rohana H., Jabaly H., Nahul N., Celesh D., Romanenko O., Tamir S. MicroRNA-423 may regulate diabetic vasculopathy. Clin Exp Med. 2019;19(4):469–477. DOI: 10.1007/s10238-019-00573-8

33. Shao J., Fan G., Yin X., Gu Y., Wang X., Xin Y., Yao Y. A novel transthyretin/STAT4/ miR-223-3p/FBXW7 signaling pathway affects neovascularization in diabetic retinopathy. Mol Cell Endocrinol. 2019;498:110541. DOI: 10.1016/j.mce.2019.110541

34. Wei Y., Chen S., Sun D., Li X., Wei R., Li X., Nian H. miR-223-3p promotes autoreactive Th 17 cell responses in experimental autoimmune uveitis (EAU) by inhibiting transcription factor FOXO3 expression. FASEB J. 2019;33(12):13951–13965. DOI: 10.1096/fj.201901446R

35. Tatulashvili S., Baudry C., Sadoul J.L. New perspectives for the diagnosis and prognosis of Graves’ disease. Ann Endocrinol (Paris). 2018;79(1):31–39. DOI: 10.1016/S0003-4266(18)31239-3. (In French)

36. Zhang L., Masetti G., Colucci G., Salvi M., Covelli D., Eckstein A., Kaiser U., Draman M.S., Muller I., Ludgate M., Lucini L., Biscarini F. Combining micro-RNA and protein sequencing to detect robust biomarkers for Graves’ disease and orbitopathy. Sci Rep. 2018;8(1):8386. DOI: 10.1038/s41598-018-26700-1

37. Wei H., Guan M., Qin Y., Xie C., Fu X., Gao F., Xue Y. Circulating levels of miR-146a and IL-17 are significantly correlated with the clinical activity of Graves’ ophthalmopathy. Endocr J. 2014;61(11):1087–1092. DOI: 10.1507/endocrj.ej14-0246

38. Li K., Du Y., Jiang B.L., He J.F. Increased microRNA-155 and decreased microRNA146a may promote ocular inflammation and proliferation in Graves’ ophthalmopathy. Med Sci Monit. 2014;20:639–643. DOI: 10.12659/MSM.890686

39. Hu Z.J., He J.F., Li K.J., Chen J., Xie X.R. Decreased microRNA-146a in CD4+T cells promote ocular inflammation in thyroid-associated ophthalmopathy by targeting NUMB. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(8):1803–1809.

40. Jang S.Y., Chae M.K., Lee J.H., Lee E.J., Yoon J.S. Role of miR-146a in the Regulation of Inflammation in an In Vitro Model of Graves’ Orbitopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(10):4027–4034. DOI: 10.1167/iovs.16-19213

41. Lee J.Y., Yun M., Paik J.S., Lee S.B., Yang S.W. PDGF-BB Enhances the Proliferation of Cells in Human Orbital Fibroblasts by Suppressing PDCD4 Expression Via UpRegulation of microRNA-21. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(3):908–913. DOI: 10.1167/iovs.15-18157

42. Wang N., Chen F.E., Long Z.W. Mechanism of MicroRNA-146a/Notch2 Signaling Regulating IL-6 in Graves Ophthalmopathy. Cell Physiol Biochem. 2017;41(4):1285– 1297. DOI: 10.1159/00046443

43. Jang S.Y., Park S.J., Chae M.K., Lee J.H., Lee E.J., Yoon J.S. Role of microRNA-146a in regulation of fibrosis in orbital fibroblasts from patients with Graves’ orbitopathy. Br J Ophthalmol. 2018;102(3):407–414. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-310723

44. Jang S.Y., Chae M.K., Lee J.H., Lee E.J., Yoon J.S. MicroRNA-27 inhibits adipogenic differentiation in orbital fibroblasts from patients with Graves’ orbitopathy. PLoS One. 2019;14(8):e0221077(1–11). DOI: 10.1371/journal.pone.0221077

45. Shen L., Huang F., Ye L., Zhu W., Zhang X., Wang S., Wang W., Ning G. Circulating microRNA predicts insensitivity to glucocorticoid therapy in Graves’ ophthalmopathy. Endocrine. 2015;49(2):445–456. DOI: 10.1007/s12020-014-0487-4

46. Cheng Y., Liu W. MicroRNA-503 serves an oncogenic role in retinoblastoma progression by directly targeting PTPN12. Exp Ther Med. 2019;18(3):2285–2292. DOI: 10.3892/etm.2019.7795

47. Zhou P., Li X. Serum miR-338-5p has potential for use as a tumor marker for retinoblastoma. Oncol Lett. 2019;18(1):307–313. DOI: 10.3892/ol.2019.10331

48. Wang L., Wang L., Li L., Zhang H., Lyu X. MicroRNA 330 is downregulated in retinoblastoma and suppresses cell viability and invasion by directly targeting ROCK1. Mol Med Rep. 2019;20(4):3440–3447. DOI: 10.3892/mmr.2019.10545

49. Sun Q.X., Wang R.R., Liu N., Liu C. Dysregulation of miR-204-3p Driven by the Viability and Motility of Retinoblastoma via Wnt/β-catenin Pathway In Vitro and In Vivo. Pathol Oncol Res. 2019. DOI: 10.1007/s12253-019-00722-0 [Epub ahead of print]

50. Xu C., Hu C., Wang Y., Liu S. Long noncoding RNA SNHG16 promotes human retinoblastoma progression via sponging miR-140-5p. Biomed Pharmacother. 2019;117:109153. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109153

51. Song Z., Wang H., Zong F., Zhu C., Tao Y. MicroRNA 506 regulates apoptosis in retinoblastoma cells by targeting sirtuin 1. Cancer Manag Res. 2019; 1:8419–8429. DOI: 10.2147/CMAR.S211122

52. Worley L.A., Long M.D., Onken M.D., Harbour J.W. Micro-RNAs associated with metastasis in uveal melanoma identified by multiplexed microarray profiling. Melanoma Research. 2008;18(3):184–190. DOI: 10.1097/CMR.0b013e3282feeac6

53. Yan D., Zhou X., Chen X., Hu D.N., Dong X.D., Wang J., Lu F., Tu L., Qu J. MicroRNA-34a inhibits uveal melanoma cell proliferation and migration through downregulation of c-Met. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(4):1559–1565. DOI: 10.1167/iovs.08-2681

54. Liu J., Ma L., Li C., Zhang Z., Yang G., Zhang W. Tumor-targeting TRAIL expression mediated by miRNA response elements suppressed growth of uveal melanoma cells. Mol Oncol. 2013;7(6):1043–1055. DOI: 10.1016/j.molonc.2013.08.003.

55. Hou Q., Han S., Yang L., Chen S., Chen J., Ma N., Wang C., Tang J., Chen X., Chen F., Dong X.D.E., Tu L. The Interplay of MicroRNA-34a, LGR4, EMT-Associated Factors, and MMP2 in Regulating Uveal Melanoma Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(13):4503–4510. DOI: 10.1167/iovs.18-26477

56. Chen X., Wang J., Shen H., Lu J., Li C., Hu D.N., Dong X.D., Yan D., Tu L. Epigenetics, microRNAs, and carcinogenesis: functional role of microRNA-137 in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(3):1193–1199. DOI: 10.1167/iovs.10-5272

57. Yang C., WeiW. The miRNA expression profile of the uveal melanoma. Sci China Life Sci. 2011;54(4):351–358. DOI: 10.1007/s11427-011-4149-y

58. Li Y., Huang Q., Shi X., Jin X., Shen L., Xu X., Wei W. MicroRNA 145 may play an important role in uveal melanoma cell growth by potentially targeting insulin receptor substrate-1. Chin Med J (Engl). 2014;127(8):1410–1416.

59. Sun L., Bian G., Meng Z., Dang G., Shi D., Mi S. MiR-144 Inhibits Uveal Melanoma Cell Proliferation and Invasion by Regulating c-Met Expression. PLoS One. 2015;10(5):e0124428(1–11). DOI: 10.1371/journal.pone.0124428

60. Ma Y.B., Song D.W., Nie R.H., Mu G.Y. MicroRNA-32 functions as a tumor suppressor and directly targets EZH2 in uveal melanoma. Genet Mol Res. 2016;15(2). DOI: 10.4238/gmr.15027935

61. Zhao G., Yin Y., Zhao B. miR-140-5p is negatively correlated with proliferation, invasion, and tumorigenesis in malignant melanoma by targeting SOX4 via the Wnt/β-catenin and NF-κB cascades. J Cell Physiol. 2019;235(3):2161–2170. DOI: 10.1002/jcp.29122

62. Peng J., Liu H., Liu C. MiR-155 Promotes Uveal Melanoma Cell Proliferation and Invasion by Regulating NDFIP1 Expression. Technol Cancer Res Treat. 2017;16(6):1160–1167. DOI: 10.1177/1533034617737923

63. Zhang L., He X., Li F., Pan H., Huang X., Wen X., Zhang H., Li B., Ge S., Xu X., Jia R., Fan X. The miR-181 family promotes cell cycle by targeting CTDSPL, a phosphatase-like tumor suppressor in uveal melanoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):15. DOI: 10.1186/s13046-018-0679-5

64. Sun L., Wang Q., Gao X., Shi D., Mi S., Han Q. MicroRNA-454 functions as an oncogene by regulating PTEN in uveal melanoma. FEBS Lett. 2015;589(19 Pt B):2791– 2796. DOI: 10.1016/j.febslet.2015.08.007

65. Falzone L., Romano G.L., Salemi R., Bucolo C., Tomasello B., Lupo G., Anfuso C.D., Spandidos D.A., Libra M., Candido S. Prognostic significance of deregulated microRNAs in uveal melanomas. Mol Med Rep. 2019;19(4):2599–2610. DOI: 10.3892/mmr.2019.9949

66. Larsen A-C., Holst L., Kaczkowski B., Andersen M.T., Manfe V., Siersma V.D., Kolko M., Kiilgaard J.F., Winther O., Prause J.U., Gniadecki R., Heegaard S. MicroRNA expression analysis and Multiplex ligation-dependent probe amplification in metastatic and non-metastatic uveal melanoma. Acta Ophthalmol. 2014; 92(6): 541–549. DOI: 10.1111/aos.12322

67. Venkatesan N., Kanwar J, Deepa P.R., Khetan V., Crowley T.M. , Raguraman R., Sugneswari G., Rishi P., Natarajan V., Biswas J., Krishnakumar S. Clinico-Pathological Association of Delineated miRNAs in Uveal Melanoma with Monosomy 3/ Disomy 3 Chromosomal Aberrations. PLoS One. 2016;11(1):e0146128(14). DOI: 10.1371/journal.pone.0146128

68. Triozzi P.L., Achberger S., Aldrich W., Singh A.D., Grane R., Borden E.C. The association of blood angioregulatory microRNA levels with circulating endothelial cells and angiogenic proteins in patients receiving dacarbazine and interferon. J Transl Med. 2012;10:241. DOI: 10.1186/1479-5876-10-241

69. Radhakrishnan A., Badhrinarayanan N., Biswas J., Krishnakumar S. Analysis of chromosomal aberration (1, 3, and 8) and association of microRNAs in uveal melanoma. Mol Vis. 2009;15:2146–2154.

70. Achberger S., AldrichW., TubbsR., Crabb J.W., Singh A.D., Triozzi P.L. Circulating immune cell and microRNA in patients with uveal melanoma developing metastatic disease. Mol Immunol. 2014;58(2):182–186. DOI: 10.1016/j.molimm.2013.11.018

71. Ragusa M., Barbagallo C., Statello L., Caltabiano R., Russo A., PuzzoL., Avitabile T., Longo A., Toro M.D., Barbagallo D., Valadi H., Pietro C.D., Purrello M., Reibaldi M. miRNA profiling in vitreous humor, vitreal exosomes and serum from uveal melanoma patients: Pathological and diagnostic implications. Cancer Biol Ther. 2015;16(9):1387–1396. DOI: 10.1080/15384047.2015.1046021

72. Russo A., Caltabiano R., Longo A., Avitabile T., Franco L.M., Bonfiglio V., Puzzo L., Reibaldi M. Increased Levels of miRNA-146a in Serum and Histologic Samples of Patients with Uveal Melanoma. Front Pharmacol. 2016;7:424. DOI: 10.3389/fphar.2016.00424