Экспрессия фактора роста сосудистого эндотелия в увеальной меланоме

Необходимым условием для роста, прогрессирования и метастазирования злокачественных опухолей любой локализации является развитие собственной сети сосудов. Новообразованные сосуды не только питают первичную опухоль, но и создают условия для распространения опухолевых клеток по кровеносной системе и формирования дистантных метастазов. Ангиогенез способна запустить небольшая популяция из опухолевых 100–300 клеток, накопивших генетические аберрации и начавших экспрессировать проангиогенные молекулы. Феномен известен как «трансформация опухолевых клеток в ангиогенный фенотип». Опухоль с ангиогенным фенотипом несет высокий потенциал пролиферации и малигнизации. Эта закономерность выявлена при многих типах рака, но мало изучена при увеальной меланоме (УМ). Между тем в этом аспекте увеальная меланома, метастазирующая исключительно гематогенным путем, с ее избирательным, органотропным характером метастазирования, становится привлекательной моделью для изучения молекулярного «сценария» опухолевого ангиогенеза. Проведенные исследования позволяют говорить, что УМ подчиняется общим закономерностям развития злокачественных опухолей. Как и для многих типов опухолей, VEGF является облигатным условием развития и прогрессирования УМ. Продуцентами молекулы VEGF в УМ являются две популяции клеток: эндотелиальные клетки (ЭК) сосудов и опухолевые клетки. Экспрессия VEGF в УМ носит цикличный характер. Цикл реинициируется, по-видимому, повышением плотности клеток в опухолевом пролиферате и развитием зон гипоксии. Мы не обнаружили корреляционной связи между интенсивностью пигментации, наличием некрозов, кровоизлияний, прорастанием в угол передней камеры, офтальмогипертензией, с одной стороны, и экспрессией VEGF в клетках УМ — с другой. Вместе с тем выявлена прямая связь умеренной силы между экспрессией VEGF в опухолевых клетках и ЭК сосудов, с одной стороны, и толщиной, диаметром основания, а также локализацией УМ — с другой. Дополнительно, экспрессия VEGF в опухолевых клетках тесно коррелировала с гистологическим строением УМ, а экспрессия VEGF в ЭК коррелировала со стадией заболевания. Таким образом, авторы показали, что УМ, как и другие злокачественные солидные опухоли, склонна к трансформации в ангиогенный фенотип и экспрессии VEGF.

1. Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека. Успехи современной биологии. 2000;120(6):599–604.

2. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000.

3. Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г. Опухоли сосудистого тракта глаза. М.: Последнее слово, 2003. 456 с.

4. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998;3:25–44.

5. Козлов Д.В., Зорин Н.А., Голубев О. А. Вторичный ангиогенез — одно из звеньев становления и прогрессии рака молочной железы. Архив патологии. 1996;58(4):72–75.

6. Ferrara N. and Dans-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocrine Revs. 1997;18(1):4–23. DOI: 10.1210/edrv.18.1.0287

7. Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S., Mărginean M., Mihu C., Istrate M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) — key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455–467.

8. Folberg R., Pee’r J., Gruman L.M. The morfologic characteristics of tumor blood vessels as a marker of tumor progression in primary human uveal melanoma: a matched case-control study. Hum Pathol. 1992;23:1298–1305. DOI: 10.1016/00468177(92)90299-i

9. Folberg R., Rummelt V., Parys-Van Ginderdeuren R., Hwan T. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma. Ophthalmology. 1993;100:1389–1398. DOI: 10.1016/s0161-6420(93)31470-3

10. Folberg R. Tumor progression in ocular melanomas. J. Invest Dermatol. 1993;100(3):326S–333S. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12470222

11. Folberg R.t, Menaffey M., Gardner L.M.The microcirculation of choroidal and ciliary body melanomas. Eye. 1997;11(2):227–238. DOI: 10.1038/eye.1997.57

12. Комолова Г.С., Рустамьян Ю.Л. Ангиогенин-индуцируемый ангиогенез как мишень в терапии опухолей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998;61(5):81–84.

13. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения. Практическая онкология. 2002;3(4):229–235.

14. Степанова Е.В. Антиангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных заболеваний. Практическая онкология. 2002;3(4):246–252.

15. Brierley J., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. (eds.) TNM classification of malignant tumours, Eighth edition edn. Oxford, UK; Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons, Inc; 2017.

16. Garg G., Finger P.T., Kivelä T.T., Simpson E.R., Gallie B.L., Saakyan S. Patients presenting with metastases: stage IV uveal melanoma, an international study. Br J Ophthalmol 2021;0:1–8. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-317949

17. Heegaard S., Jensen O.A., Prause J.U. Immunohistochemical diagnosis of malignant melanoma of the conjunctiva and uvea: comparison of the novel antibody against melan-A with S100 protein and HMB-45. Melanoma Res. 2000;10(4):350–354. DOI: 10.1097/00008390-200008000-00006

18. Iwamoto S., Burrows R.C., Kalina R.E. Immunophenotypic differences between uveal and cutaneous melanomas. Arch Ophthalmol 2002;120(4):466–470 DOI: 10.1001/archopht.120.4.466

19. Ferrara N. Vascular Endothelial Growth Factor as a target for anticancer therapy. Oncologist. 2004;9(Suppl 1):2–10. DOI: 10.1634/theoncologist.9-suppl_1-2

20. el Filali M., Missotten G.S.O.A., Maat W., Ly L.V., Luyten G.P.M., van der Velden P.A., Jager M.J. Regulation of VEGF-A in uveal melanoma Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(5):2329–2337. DOI: 10.1167/iovs.09-4739

21. Boyd S.R., Tan D., Bunce C. Vascular endothelial growth factor is elevated in ocular fluids of eyes harbouring uveal melanoma: identification of a potential therapeutic window. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):448–452. DOI: 10.1136/bjo.86.4.448

22. Missotten G.S., Notting I.C., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factor a in eyes with uveal melanoma. Arch Ophthalmol. 2006;124:1428–1434 DOI: 10.1001/archopht.124.10.1428

23. Sheidow T.G., Hooper P.L., Crukley C., Young J., Heathcote J.G. Expression of vascular endothelial growth factor in uveal melanoma and its correlation with metastasis. Br J Ophthalmol. 2000;84:750–756. DOI: 10.1136/bjo.84.7.750

24. Claffey K.P., Brown L.F., del Aguila L.F. Expression of vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor by melanoma cells increases tumor growth, angiogenesis, and experimental metastasis. Cancer Res. 1996;56:172–181.

25. Frenkel B.V., Kalickman S., Pe’er J. VEGF as a biomarker for metastatic uveal melanoma in humans. Curr Eye Res. 2011;36(4):386–390. DOI: 10.3109/02713683.2010.534573