Жидкостная биопсия при увеальной меланоме. Есть ли смысл?

Цель работы: изучить информативность и целесообразность жидкостной биопсии при увеальной меланоме (УМ).

Материалы и методы. Выполняли жидкостную биопсию (синоним: биопсия стекловидной жидкости, СТЖ) энуклеированных глаз с УМ. Пробы СТЖ использовали для количественной оценки концентрации про-(IL-8, angiogenin, TNF-α, VEGF, bFGF) и антиангиогенных (IFN-α, TGF-β, IFN-γ) факторов роста методом мультиплексной проточной цитометрии, сравнивали с показателями пациентов с сенильной катарактой.

Результаты. Жидкостная биопсия предоставила ценную и достоверную информацию о спектре цитокинов и их количественных показателях в СТЖ глаз с УМ. По сравнению с сенильной катарактой в СТЖ глаз с УМ имело место достоверное повышение частоты обнаружения уровня проангиогенных цитокинов TNF-α (80,0 % против 47,5 %, р < 0,05; Мср ± m: 4,3 ± 1,1 пг/мл против 1,4 ± 0,3 пг/мл, р < 0,05), ИЛ-8 (100 % против 75 %, р < 0,01; 323,2 ± 227,9 пг/мл против 8,5 ± 1,5 пг/мл, р < 0,001), ангиогенина (11704,9 ± 1767,7 пг/мл против 2820,15 ± 1404,90 пг/мл, р < 0,01), VEGF (100,0 % против 68,2 %; р < 0,05; 471,49 ± 154,60 пг/мл против 18,4 ± 3,2 пг/мл, р < 0,05) и bFGF (60,0 % против 26,7 %, р < 0,05; Мср: 44,6 ± 16,2 против 2,7 ± 1,0, р < 0,001). В обеих группах больных не выявляли антиангиогенный фактор TGF-β, но концентрация ИФН-γ была обнаружена в пяти из девяти проб на уровне 14,9 ± 12,2 пг/мл, а уровни ИФН-α при УМ были в 4 раза выше: 17,6 ± 3,9 пг/мл против 4,4 ± 0,4 пг/мл (р < 0,05).

Заключение. Жидкостная биопсия глаз с УМ при использовании мультиплексной проточной цитометрии может стать ценным и высокоинформативным инструментом для изучения фенотипов УМ, при разработке и выборе молекулярных мишеней антиангиогенной, иммунной или иной таргетной терапии. Повышенные уровни проангиогенных факторов роста (IL-8, aнгиогенина, TNF-α, VEGF и bFGF), выявленные в СТЖ глаз с УМ, свидетельствуют о присутствии одновременно трех механизмов стимуляции ангиогенеза, два из которых не зависят от VEGF, действуют самостоятельно и независимо и могут проявлять синергизм. Недостаточно высокие уровни интерферонов (ИФН-γ и ИФН-α) на фоне отсутствия TGF-β в стекловидной жидкости позволяют думать о том, что подавлен контроль регуляции природного ангиостатического звена ангиогенеза на глазах с УМ. Высокие уровни цитокинов с плюрипотентными (проангиогенными и провоспалительными) свойствами свидетельствуют о том, что при опухолях хориоидеи воспаление может играть роль промотора ангиогенеза. 

1. Yang J., Manson D.K., Marr B.P., Carvajal R.D. Treatment of uveal melanoma: Where are we now? Ther. Adv. Med. Oncol. 2018;10:1–17. DOI: 10.1177/1758834018757175

2. Aronow M.E., Topham K., Singh A.D. Uveal Melanoma: 5Year Update on Incidence, Treatment, and Survival (SEER 1973–2013). Ocul. Oncol. Pathol. 2018;4:145– 151. DOI: 10.1159/000480640

3. Singh A.D., Turell M.E., Topham A.K. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology 2011;118(9):1881–1885. DOI: 10.1016/j.oph tha.2011.01.040

4. Саакян С.В., Мякошина Е.Б. Захарова Г.П, Гарри Д., Выживаемость пациентов с меланомой малых и средних размеров. Эффективная фармакотерапия. 2020:16;(21):18–22. DOI: 10.33978/23073586202016211822

5. Amaro A., Gangemi R., Piaggio F., Angelini G., Barisione G., Ferrini S., Pfeffer U. The biology of uveal melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2017:36:109–140. DOI: 10.1007/s1055501796633

6. Castet F., GarciaMulero S., SanzPamplona R., Cuellar A., Casanovas O., Caminal J.M., Piulats J.M. Uveal Melanoma, Angiogenesis and Immunotherapy, Is There Any Hope? Cancers. 2019;11:834. DOI: 10.3390/cancers11060834

7. AsencioDuran M., DabadMoreno J.V., VicandiPlaza B., ManzanoMuñoz B., CapoteDíez M., AmorenaSantisteban G. The Vitreous Body and Its Role in the Diagnosis of Eye Pathologies Medical Research Archives. 2021;9(9):2–24. DOI: 10.18103/mra.v9i9.2543

8. Lee C.S., Jun I.H., Kim T.I., Byeon S.H., Koh H.J., Lee S.C. Expression of 12 cy tokines in aqueous humour of uveal melanoma before and after combined Ru thenium106 brachytherapy and transpupillary thermotherapy. Acta Ophthalmol. 2012;90:e314–e320. DOI: 10.1167/iovs.1210123

9. Ly L.V., Bronkhorst I.H., van Beelen E. Inflammatory cytokines in eyes with uveal melanoma and relation with macrophage infiltration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:5445–5451. DOI: 10.1167/iovs.105526

10. NagarkattiGude N., Bronkhorst I.H.G., van Duinen S.G., Luyten G.P.M., rtine J. Jager M.J. Сytokines and Chemokines in the Vitreous Fluid of Eyes with Uveal Melanoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2012;53:6748–6755. DOI: 10.1167/iovs.1210123

11. Kivela T., Simpson E.R., Grossniklaus H.E., Jager M.J., Sough A.D., Caminal J.M. Uveal melanoma. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th. New York, Springer: 2017. P. 805–817.

12. Shain H., Bagger M.M., Yu R., Chang D., Liu Sh., Vemula S., Weier J.F., Wadt K., Heegaard S., Bastian B.S., Kiilgaard J.F The genetic evolution of metastatic uveal melanoma. Nature Genetics. 2019;51:1123–1130. DOI: 10.1038/s4158801904409

13. Kaliki S., Shields C.L., Shields J.A. Uveal melanoma: Estimating prognosis Indian Journal of Ophthalmology. 2017;63(2):93–101. DOI: 10.4103/03014738.154367

14. Самкович Е.В., Панова И.Е. Возможности идентификации сосудистой сети меланомы хориоидеи. Офтальмология. 2020;17(2):172–180. DOI: 10.18008/1816509520202172180

15. Гришина Е.Е. Анализ выживаемости больных увеальной меланомой при органосохранном и ликвидационном лечении. Альманах клинической медицины 2018;46(1):68–75. DOI: 10.18786/2072050520184616875

16. Virgili G., Gatta G., Ciccolallo L., Capocaccia R., Biggeri A., Crocetti E. Sur vival in patients with uveal melanoma in Europe. Archives of Ophthalmology. 2008;126(10):1413–1418. DOI: 10.1001/archopht.126.10.1413

17. Chew A.L., Spilsbury K., Isaacs T.W. Survival from uveal melanoma in Western Australia 1981–2005. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2015;43(5):422– 428. DOI: 10.1111/ceo.12490

18. De Angelis R., Sant M., Coleman M.P., Francisci S., Bail, P., Pierannunzio D., Trama A. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EURO CARE5 — a populationbased study. The Lancet Oncology. 2014;15(1):23–34. DOI: 10.1016/S14702045(13)705461

19. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA: Cancer Journal for Clinicians. 2016;66(1):7–30. DOI: 10. 3322/caac.21332

20. Kuk D., Shoushtari A., Barker C., Panageas K., Munhoz R., Momtaz P., Ariyan C., Brady M., Coit D., Bogatch K. Prognosis of Mucosal, Uveal, Acral, Nonacral Cuta neous, and Unknown Primary Melanoma from the Time of First Metastasis. Oncologist. 2016;21:848–854. DOI: 10.1634/theoncologist.20150522

21. Pons F., Plana M., Caminal J.M., Pera J., Fernandes I., Perez J., GarciaDelMuro X., Marcoval J., Penin R., Fabra A. Metastatic uveal melanoma: Is there a role for con ventional chemotherapy? — A single center study based on 58 patients. Melanoma Res. 2011;21:217–222. DOI: 10.1097/CMR.0b013e3283457726

22. Carvajal R.D., Schwartz G.K., Tezel T., Marr B., Francis J.H., Nathan P.D. Metastatic disease from uveal melanoma: Treatment options and future prospects. Br. J. Ophthalmol. 2017;101:38–44. DOI: 10.1136/bjophthalmol2016309034

23. Niederkorn J.Y. Immune escape mechanisms of intraocular tumors. Prog Retin Eye Res. 2009;28:329–347. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2009.06.002

24. Yang W., Chen P.W., Li H. PDL1: PD1 interaction contributes to the functional suppression of Tcell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:2518–2525. DOI: 10.1167/iovs.071606

25. SteinStreilein J., Streilein J.W. Anterior chamber associated immune deviation (ACAID): regulation, biological relevance, and implications for therapy. Int Rev Immunol. 2002;21:123–152. DOI: 10.1080/08830180212066

26. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced SquamousCell NonSmallCell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373:123–135. DOI: 10.1056/NEJMoa1504627

27. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;3:991–998. DOI: 10.1038/ni1102991

28. Teng M.W., Ngiow S.F., Ribas A. Classifying Cancers Based on Tcell Infiltration and PDL1. Cancer Res. 2015;75:2139–2145. DOI: 10.1158/00085472.CAN150255

29. Beatty G.L., Gladney W.L. Immune escape mechanisms as a guide for cancer im munotherapy. Clin Cancer Res. 2015;21:687–692. DOI: 10.1158/10780432.CCR141860

30. Boyd S.R., Tan D., Bunce C., Gittos A.., Neale M.H., Hungerford J.L, CharnockJones S., Cree I.A. Vascular endothelial growth factor is elevated in ocular fluids of eyes harbouring uveal melanoma: identification of a potential therapeutic window. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):448–452. DOI: 10.1136/bjo.86.4.448

31. Чехун В. Воспаление и рак. Онкология. 2009;11(4):244–245.

32. Савельева О.Е., Перельмутер В.М., Таширева Л.А., Денисов Е.В., Исаева А.В. Воспаление как терапевтическая мишень при комплексном лечении злока чественных опухолей. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(3):65–78. DOI: 10.21294/1814486120171636578

33. Stitt A.W., Simpson D.A., Boocock C. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors is regulated in eyes with intraocular tumours. J Pathol. 1998;186:306–312. DOI: 10.1002/(SICI)10969896(1998110)186:3< 306::AIDPATH183>3.0.CO;2B

34. Sheidlow T.G., Hooper P.L., Cruckley C. Expression of vascular endothelial growth factor in uveal melanoma and its correlation with metastasis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40:S577.

35. Cree I.A., Boyd S.R., Tan D. Angiogenesis in ocular melanoma: the role of VEGF and bFGF. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40:S577.

36. Лихванцева В.Г., Анурова О.А., Астахова С.Е., Верещагина М.В., Ованесян В.Э., Степанова Е.В. Экспрессия фактора роста сосудистого эндотелия в увеальной меланоме. Офтальмология. 2021;18(4):914–921. DOI: 10.18008/1816509520214914921