Клинические фенотипы пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией и плохим ответом на лечение Афлиберцептом

Цель работы: выделить и описать клинические фенотипы пациентов в зависимости от их ответа на лечение Афлиберцептом.

Пациенты и методы. Исследование имело проспективный когортный дизайн, включало 92 глаза (n = 84) с впервые выявленным диагнозом нВМД и признаками активности заболевания. По данным ОКТ верифицировали активность и тип макулярной неоваскуляризации (МНВ). Активность заболевания мониторировали по центральной толщине сетчатки (CRT), наличию субретинальной и интраретинальной жидкости (SRF, IRF), отслойке пигментного эпителия (PED). Глаза, демонстрирующие свежее кровоизлияние офтальмоскопически, ОКТ-признаки SRF, IRC или sub-RPE и протечку красителя на ФАГД, классифицировали как имеющие активную нВМД. Лечили интравитреальными инъекциями (ИВИ) Афлиберцепта 40 мг/мл в режиме “treat and extend”. Группу с неудовлетворительным ответом на лечение подразделили на 5 подгрупп: истинные нереспонденты (без изменений активности на протяжении всего курса лечения); частичные нереспонденты (минимальная регрессия SRF и/или IRF) во время лечения; зависимые от анти-VEGF (полная регрессия на фоне инъекций, рецидив спустя 4 недели (увеличение SRF/ IRF, суб-RPE жидкости, размера PED); прогрессирование анатомических изменений с экссудацией или кровоизлиянием, несмотря на лечение; снижение ответа на лечение с течением времени. Изучали различия в исходных характеристиках между глазами среди респондентов и нереспондентов и в пяти подгруппах неполных ответчиков.

Результаты. В ОКТ-характеристике 45,5 % глаз с тахифилаксией выявляли нормальную CRT, отсутствие SRF (90,9 %) и IRF (90,9 %), высокую распространенность фиброваскулярной PED (90,9 %); 90,0 % глаз демонстрировали 1-й тип МНВ. В подгруппе нереспондентов с анатомическим ухудшением чаще присутствовали 2-й и 3-й тип МНВ (р = 0,00001) и на каждом шестом глазу присутствовала фиброваскулярно-геморрагическая PED. Половина (51,2 %) VEGF-зависимых глаз (р = 0,0139) имела фенотип SRF+ и IRF- (91,3 % против 57,9 %, р = 0,0123), доминировал ОКТ-фенотип: SRF+/IRF-, а также 1-й и 2-й тип МНВ (91,3 и 8,7 % соответственно). Глаза частично нереспондентов в 32 % имели нормальную CRT, в 40 % глаз SRF+, в 24 % IRF+, присутствовали разные типы PED, 1-й и 3-й типы МНВ. Глаза истинных нереспондентов отличались 100 % утолщением CRT, пропорции глаз с SRF+/SRF- и IRF+/ IRF- распределялись как 28,6 : 71,4 %; доминировала фиброзно-васкулярная PED (71,4 %), реже встречалась серозная PED (28,6 %).

Выводы. Представленные описания клинических фенотипов глаз с нВМД в зависимости от их ответа на лечение Афлиберцептом могут оказаться полезными в прогнозировании ответа на лечение. 

1. Vingerling J.R., Dielemans I., Hofman A., Grobbee D.E., Hijmering M., Kramer C.F. The prevalence of agerelated maculopathy in the Rotterdam study. Ophthalmology. 1995;102(2):205–210. DOI: 10.1016/s01616420(95)310342

2. Vingerling J.R., Klaver C.C., Hofman A., Jong P.T. Epidemiology of agerelated maculopathy. Epidemiol Rev. 1995;172(2):347–360. DOI: 10.1093/oxfordjournals.epirev.a036198

3. Fleckenstein M., Keenan T.D.L., Guymer R.H., Chakravarthy U., Schmitz-Valckenberg S., Klaver C.C., Wong W.T., Chew E.Y. Agerelated macular degeneration. Nature Reviews Disease Primers. 2021;7(1):32. DOI: 10.1038/s41572021002723

4. Bloch S.B., Larsen M., Munch I.C. Incidence of legal blindness from agerelated macular degeneration in Denmark: year 2000 to 2010. Am J Ophthalmol. 2012;153(2):209–213.e202. DOI: 10.1016/j.ajo.2011.10.016

5. Skaat A., Chetrit A., Belkin M., Kinori M., KalterLeibovici O. Time trends in the incidence and causes of blindness in Israel. Am J Ophthalmol. 2012;153(2):214–221. e211. DOI: 10.1016/j.ajo.2011.08.035

6. WHO Prevention of Blindness and Visual Impairment. Priority Eye Diseases; 2016. Available from: http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html.

7. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern®Guidelines. Age-Related Macular Degeneration. San Francisco, CA, USA: American Academy of Ophthalmology; 2015. http://www.aao.org/ppp. [Google Scholar]

8. Holz F.G., Figueroa M.S., Bandello F. Ranibizumab treatment in treatmentnaïve neovascular agerelated macular degeneration. Results From LUMI NOUS, a Global RealWorld Study. RETINA. 2020;40:1673–1685. DOI: 10.1097/IAE.0000000000002670

9. Федеральные клинические рекомендации. Возрастная макулярная дегенерация, М., 2017. [Agerelated macular degeneration] Moscow, 2017 (In Russ.)].

10. Mehta H., Tufail A., Daien V. Realworld outcomes in patients with neovascular agerelated macular degeneration treated with intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors. Progress in Retinal and Eye Research. 2018;64:127–146. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2017.12.002

11. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S., Sadda S.R., Zhang K. SEVENUP Study Group Sevenyear outcomes in ranibizumabtreated patients in ANCHOR, MA RINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVENUP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292–2299. DOI: 10.18240/ijo.2017.01.14

12. Ying G.S., Huang J., Maguire M.G. Comparison of Agerelated Macular Degen eration Treatments Trials Research Group Baseline predictors for one-year visual outcomes with ranibizumab or bevacizumab for neovascular agerelated macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120(1):122–129. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.07.042

13. IVAN Study Investigators I.S., Chakravarthy U., Harding S.P. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular agerelated macular degeneration: oneyear findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology. 2012;119(7):1399–1411. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.04.015

14. Heier J.S., Brown D.M., Chong V., Schmidt-Erfurth U., VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups Intravitreal aflibercept (VEGF trapeye) in wet agerelated macu lar degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537–2548. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006

15. Rosenfeld P.J., Brown D.M., Heier J.S. MARINA Study Group Ranibizumab for neo vascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419–1431.

16. Comparison of Agerelated Macular Degeneration Treatments Trials Research Group. Martin D.F., Maguire M.G. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular agerelated macular degeneration: twoyear results. Ophthalmology. 2012;119(7):1388–1398. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.03.053

17. Kaiser P.K., Brown D.M., Zhang K., Hudson H.L., Holz F.G., Shapiro H., Schneider S., Acharya N.R. Ranibizumab for predominantly classic neovascular agerelated macular degeneration: subgroup analysis of first-year ANCHOR results. Am J Ophthalmol. 2007;144(6):850–857. DOI: 10.1016/j.ajo.2007.08.012

18. Brown D.M., Michels M., Kaiser P.K., Heier J.S., Sy J.P., Ianchulev T.; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular agerelated macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116 (1):57–65. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.10.018

19. Bressler N.M., Chang T.S., Suñer I.J., Fine J.T., Dolan C.M., Ward J., Ianchulev T.; MARINA and ANCHOR Research Groups. Vision related function after ranibizumab treatment by better or worse-seeing eye: clinical trial results from MARINA and ANCHOR. Ophthalmology. 2010;117 (4):747–756. DOI: 10.1016/j.ophtha.2009.09.002

20. Martin D.F., Maguire M.G., Ying G.S., Grunwald J.E., Fine S.L., Jaffe G.J.; CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364(20):1897–1908. DOI: 10.1056/NEJMoa1102673

21. Mitchell P., Korobelnik J.F., Lanzetta P., Holz F.G., Prünte C., SchmidtErfurth U., Tano Y., Wolf S. Ranibizumab (lucentis) in neovascular agerelated macular degeneration: evidence from clinical trials. Br J Ophthalmol. 2010;94(1):2–13. DOI: 10.1136/bjo.2009.159160

22. Spaide R.F., Jaffe G.J., Sarraf D., Freund K.B. Consensus Nomenclature for Reporting Neovascular Age-Related Macular Degeneration Data. Ophthalmology. 2019:12:1. DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.11.004

23. Bogunovic H., Waldstein S.M., Schlegl T. Prediction of anti‐VEGF treatment requirements in neovascular AMD using a machine learning approach. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(7):3240–3248. DOI: 10.1167/iovs.1621053

24. Schmidt‐Erfurth U., Bogunovic H., Sadeghipour A., Schlegl T., Langs G., Geren das B.S., Osborne A., Waldstein S.M. Machine learning to analyze the prognostic value of current imaging biomarkers in neovascular age‐related macular degeneration. Ophthalmol Retina. 2018;2(1):24–30. DOI: 10.1016/j.oret.2017.03.015

25. Shin J.Y., Woo S.J., Ahn J., Park K.H. Anti-VEGF-refractory exudative agerelated macular degeneration: differential response according to features on optical coherence tomography. Korean J Ophthalmol. 2013;27(6):425–432. DOI: 10.3341/kjo.2013.27.6.425

26. Byun Y.J., Lee S.J., Koh H.J. Predictors of response after intravitreal bevacizumab injection for neovascular agerelated macular degeneration. Jpn J Ophthalmol. 2010;54(6):571–577. DOI: 10.1007/s1038401008661

27. Amoaku W.M., Chakravarthy U., Gale R., Gavin M., Ghanchi F., Gibson J., Harding S., Johnston R.L., Kelly S.P., Lotery A., Mahmood S., Menon G., Sivaprasad S., Talks J., Tufail A., Yang Y. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD. Eye (London). 2015;29(6):721–731. DOI: 10.1038/eye.2015.48

28. Cohen S.Y., Mimoun G., Oubraham H., Zourdani A., Malbrel C., Queré S., Schneider V.; LUMIERE Study Group. Changes in visual acuity in patients with wet agerelated macular degeneration treated with intravitreal ranibizumab in daily clinical practice: the LUMIERE study. Retina. 2013;33(3):474–481. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31827b6324

29. Lux A., Llacer H., Heussen F.M., Joussen A.M. Nonresponders to bevacizumab (Avastin) therapy of choroidal neovascular lesions. Br J Ophthalmol. 2007;91(10):1318–1322. DOI: 10.1136/bjo.2006.113902

30. Otsuji T., Nagai Y., Sho K., Tsumura A., Koike N., Tsuda M., Nishimura T., Takahashi K. Initial nonresponders to ranibizumab in the treatment of agerelated macular degeneration (AMD). Clin Ophthalmol. 2013;7:1487–1490. DOI: 10.2147/OPTH.S46317

31. Byun Y.J., Lee S.J., Koh H.J. Predictors of response after intravitreal bevacizumab injection for neovascular agerelated macular degeneration. Jpn J Ophthalmol. 2010;54(6):571–577. DOI: 10.1007/s1038401008661

32. Slakter J.S. What to do when antiVEGF therapy fails. Retin Physician. 2010;(6)

33. Keane P.A., Liakopoulos S., Ongchin S.C., Heussen F.M., Msutta S., Chang K.T., Walsh A.C., Sadda S.R. Quantitative subanalysis of optical coherence tomography after treatment with ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49 (7):3115–3120. DOI: 10.1167/iovs.081689

34. Ying G.S., Huang J., Maguire M.G., Grunwald J.E., Jaffe G.J., Martin D.F.; CATT Research Group. Baseline predictors of visual acuity response to ranibizumab and bevacizumab in the comparison of AMD treatment trial (CATT). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(14):3681.

35. Binder S. Loss of reactivity in intravitreal antiVEGF therapy: tachyphylaxis or tolerance? Br J Ophthalmol. 2012;96 (1):1–2. DOI: 10.1136/bjophthalmol2011301236

36. Gasperini J.L., Fawzi A.A., Khondkaryan A., Lam L., Chong L.P., Eliott D., Walsh A.C., Hwang J., Sadda S.R. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol. 2012;96(1):14–20. DOI: 10.1136/bjo.2011.204685

37. Lalwani G.A., Rosenfeld P.J., Fung A.E., Dubovy S.R., Michels S., Feuer W., Davis J.L., Flynn H.W. Jr, Esquiabro M. A Variabledosing regimen with ıntravitreal ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration: year 2 of the PrONTO study. Am J Ophthalmol. 2009;148(1):43–58. DOI: 10.1016/j.ajo.2009.01.024

38. Jang L., Gianniou C., Ambresin A., Mantel I. Refractory subretinal fluid in patients with neovascular age related macular degeneration treated with intravitreal ranibizumab: visual acuity outcome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(8):1211–1216. DOI: 10.1007/s004170142789x

39. Eghoj M.S., Sorensen T.L. Tachyphylaxis during treatment of exudative agerelated macular degeneration with ranibizumab. Br J Ophthalmol. 2012;96(1):21–23. DOI: 10.1136/bjo.2011.203893

40. Kovach J.L., Schwartz S.G., Flynn H.W. Jr, Scott I.U. AntiVEGF treatment strategies for wet AMD. J Ophthalmol. 2012;2012:786870. DOI: 10.1155/2012/786870

41. Krebs I., Glittenberg C., AnsariShahrezaei S., Hagen S., Steiner I., Binder S. Nonresponders to treatment with antagonists of vascular endothelial growth factor in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2013;97 (11):1443–1446. DOI: 10.1136/bjophthalmol2013303513

42. Wang V.M., Rosen R.B., Meyerle C.B., Kurup S.K., Ardeljan D., Agron E., Tai K., Pomykala M., Chew E.Y., Chan C.C., Tuo J. Suggestive association between PLA2G12A single nucleotide polymorphism rs2285714 and response to antivascular endothelial growth factor therapy in patients with exudative age related macular degeneration. Mol Vis. 2012;18:2578–2585.

43. Wykoff C.C., Clark W.L., Nielsen J.S., Brill J.V., Greene L.S., Heggen C.L. Optimizing antiVEGF treatment outcomes for patients with neovascular age related macular degeneration. J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(2a Suppl):3–15. DOI: 10.18553/jmcp.2018.24.2a.s3

44. Schaal S., Kaplan H.J., Tezel T.H. Is there tachyphylaxis to intravitreal antivascular endothelial growth factor pharmacotherapy in agerelated macular degeneration? Ophthalmology. 2008;115 (12):2199–2205. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.07.007

45. Forooghian F., Cukras C., Meyerle C.B., Chew E.Y., Wong W.T. Tachyphylaxis after intravitreal bevacizumab for exudative agerelated macular degeneration. Retina. 2009;29(6):723–731. DOI: 10.1097/IAE.0b013e3181a2c1c3

46. Mine Esen Barış, Menteş J., Afrashi F., Nalçaçı S., Akkın C. Subgroups and Features of Poor Responders to AntiVascular Endothelial Growth Factor Treatment in Eyes with Neovascular AgeRelated Macular Degeneration. Turk J Ophthalmol. 2020 Oct 30;50(5):275–282. DOI: 10.4274/tjo.galenos.2020.38488.

47. Hörster R., Ristau T., Sadda S.R., Liakopoulos S. Individual recurrence intervals after antiVEGF therapy for agerelated macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(5):645–652. DOI: 10.1007/s0041701015882

48. Veritti D., Macor S., Menchini F., Lanzetta P. Effects of VEGF inhibition on retinal morphology, neovascular network size, and visual acuity in patients with vascularized pigment epithelium detachment because of occult choroidal neovascularization. Retina. 2013;33(5):982–989. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31826d8ff4

49. Guber J., Henrich P.B., Guber I., Cybulska A., Flammer J., Josifova T. Predictive factors for poor central retinal thickness response to ranibizumab in wet AMD. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(14):51–55.

50. Tannan A., Li C., Stevens T.S. Predicting treatment outcomes in patients with newly diagnosed exudative agerelated macular degeneration based on initial presentation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(13):907.

51. Inoue M., Arakawa A., Yamane S., Kadonosone K. Variable response of vascularized pigment epithelial detachments to ranibizumab based on lesion subtypes, including polypoidal choroidal vasculopathy. Retina. 2013;33(5):990–997. DOI: 10.1097/IAE.0b013e3182755793

52. Punjabi O.S., Huang J., Rodriguez L., Lyon A.T., Jampol L.M., Mirza R.G. Imaging characteristics of neovascular pigment epithelial detachments and their response to antivascular endothelial growth factor therapy. Br J Ophthalmol. 2013;97:1024– 1031. DOI: 10.1136/bjophthalmol2013303155. Epub 2013 Jun 12.