Мультифункциональный белок альфа2-макроглобулин в слезной жидкости и сыворотке крови при первичной открытоугольной глаукоме

В связи с многообразием функций α2-макроглобулина (α2-МГ) предполагается несколько механизмов его участия в патогенезе оптической нейропатии при глаукоме, в том числе в нейровоспалении, отложении амилоидных белков, нейротоксическом воздействии. При глаукоме повышено содержание α2-МГ в водянистой влаге, но неизвестно его содержание в слезе и в крови.

Цель: определение активности α2-МГ в слезной жидкости (СЖ) и сыворотке крови (СК) у больных глаукомой для расширения понимания участия α2-МГ в патогенезе глаукомы и оценки информативности его определения в этих биологических жидкостях для характеристики глаукомного процесса.

Пациенты и методы. В исследование включен 21 пациент с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), в том числе с наличием псевдоэксфолиативного синдрома (ПЭС), и 17 человек с начальной возрастной катарактой без иной офтальмопатологии. Определение активности α2-МГ в СЖ и СК проводили ферментативным методом с использованием N-бензоил-DL-аргинин-п-нитроанилида (БАПНА) в качестве субстрата.

Результаты. В СЖ всех обследованных лиц активность α2-МГ в СЖ была практически в 20 раз ниже, чем в СК: в группе контроля активность в СЖ — 4,66 ± 0,27 нмоль/мин×мл, СК — 92,35 ± 5,44 нмоль/мин×мл. Средняя активность α2-МГ у больных глаукомой повышалась на 54 % в СЖ (р < 0,008) и на 35 % в СК (р < 0,05). Обнаружено, что у больных псевдоэксфолиативной глаукомой (ПЭГ) отсутствует повышение активности α2-МГ в СЖ и СК. У пациентов с ПОУГ без ПЭС уровень α2-МГ в СЖ повышен по сравнению с контролем более значительно (в 2 раза), чем в СК (на 67 %).

Вывод. Обнаружено увеличение активности α2-МГ в СЖ и СК у больных с ПОУГ и отсутствие изменения его уровня при ПЭГ, что указывает на различие патомеханизмов, приводящих к этим видам глаукомы. Возможно, увеличение активности α2-МГ в СЖ и СК может быть фактором риска развития глаукомы, не связанной с ПЭС.

1. Tham Y.C., Li X., Wong T. Y., Quigley H.A., Aung T., Cheng C.Y. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta analysis. Ophthalmology, 2014;121(11):2081–2090. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013

2. Kingman S. Glaucoma is second leading cause of blindness globally. Bull. World Health Organ. 2004;82:887–888. DOI: 10.1590/S0042-96862004001100019

3. Киселева О.В., Робустова А.М., Бессмертный А.М., Захарова Е.К., Авдеев Р.В. Распространенность первичной глаукомы у представителей разных рас и этнических групп в мире. Офтальмология. 2013;10(3):5–8. DOI: 10.18008/1816-5095-2013-3-5-8

4. Ramirez A.I., de Hoz R., Salobrar Garcia E., Salazar J.J., Rojas B., Ajoy D., Triviño A., Ramírez J.M. The role of microglia in retinal neurodegeneration: Alzheimer’s Disease, Parkinson, and Glaucoma. Front Aging Neurosci. 2017; 9:214. DOI: 10.3389/fnagi.2017.00214

5. Rolle T., Ponzetto A., Malinverni L. The Role of Neuroinflammation in Glaucoma: An Update on Molecular Mechanisms and New Therapeutic Options. Front Aging Neurosci. 2021;4; 11:612422. DOI: 10.3389/fneur.2020.612422

6. Williams P.A., Marsh Armstrong N., Gareth R., Howell G.R. Neuroinflammation in glaucoma: A new opportunity. Exp Eye Res. 2017;157:20–27. DOI: 10.1016/j.exer.2017.02.014

7. Varma V.R., Varma S., An Y., Hohman T.J., Seddighi S., Casanova R., Beri A, Dammer E. B., Seyfried N. T., Pletnikova O., Moghekar A., Wilson M. R., Lah J.J., O’Brien R.J, Levey I., Troncoso C., Albert M. S., Thambisetty M. Alpha 2 macroglobulin in Alzheimer’s disease: a marker of neuronal injury through the RCAN1 pathway. Molecular Psychiatry. 2017;22(1):13–23. DOI: 10.1038/mp.2016.206

8. Rehman A.A., Ahsan H., Khan F.H. α 2 Macroglobulin: a physiological guardian. J Cell Physiol. 2013;228(8):1665–1675. DOI: 10.1002/ jcp.24266

9. Cater J.H., Wilson M.R., Wyatt A.R. Alpha 2 Macroglobulin, a HypochloriteRegulated Chaperone and Immune System Modulator. Oxid Med Cell Longev. 2019;22;2019:5410657. DOI: 10.1155/2019/5410657

10. WyattA.R., Constantinescu P., Ecroyd H., Dobson C.M., Wilson M.R., Kumita K.R., Yerbury J.J. Protease activated alpha 2 macroglobulin can inhibit amyloid formation via two distinct mechanisms. EBS Lett. 2013;587(5):398–403. DOI: 10.1016/j.febslet.2013.01.020

11. Qiu Z., Strickland D.K., Hyman B.T., Rebeck G.W. Alpha2 macroglobulin enhances the clearance of endogenous soluble beta amyloid peptide via low density lipoprotein receptor related protein in cortical neurons. Journal of Neurochemistry. 1999;73(4):1393–1398. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1999.0731393.x

12. Fabrizi C., Businaro R., Lauro G. M., Fumagalli L. Role of alpha2 macroglobulin in regulating amyloid beta protein neurotoxicity: protective or detrimental factor? Journal of Neurochemistry. 2001;78(2):406–412. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2001.00419.x

13. Barcelona P.F., Saragovi H.U. A pro nerve growth factor (proNGF) and NGF binding protein, α2 macroglobulin, differentially regulates p75 and TrkA receptors and is relevant to neurodegeneration ex vivo and in vivo. Molecular and Cellular Biology. 2015;35(19):3396–3408.

14. Liebl D. J., Koo P. H., Serotonin activated alpha 2 macroglobulin inhibits neurite outgrowth and survival of embryonic sensory and cerebral cortical neurons. J Neurosci Res. 1993, 1;35(2):170 82. DOI: 10.1002/jnr.490350207.

15. Shi Z., Rudzinski M., Meerovitch K., Lebrun Julien F., Birman E., Di Polo A., Saragovi H.U. Alpha2 macroglobulin is a mediator of retinal ganglion cell death in glaucoma. J Biol Chem. 2008;24;283(43):29156–29165. DOI: 10.1074/jbc.M802365200

16. Bai Y., Sivori D., Woo S.B., Neet K.E., Lerner S.F., Saragovi H.U. During glaucoma, alpha2 macroglobulin accumulates in aqueous humor and binds to nerve growth factor, neutralizing neuroprotection. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;15;52(8):5260-5265. DOI: 10.1167/iovs.10-6691

17. Sathe S., Sakata M., Beaton A.R., Sack R.A. Identification, origins and the diurnal role of the principal serine protease inhibitors in human tear fluid. Curr Eye Res. 1998;17(4):348–362. DOI: 10.1080/02713689808951215

18. Веремеенко К.Н., Васильева Т.Г., Доброгорская Л.Н., Краева Л.Н., Гончарова В.П. α2 Макроглобулин в спинномозговой жидкости при нейрохирургических заболеваниях. Вопросы медицинской химии. 1989;6:48–51.

19. Chuang W.H., Liu P.C., Hung C.Y., Lee K.K. Purification, characterization and molecular cloning of alpha 2 macroglobulin in cobia, Rachycentron canadum. Fish Shellfish Immunol. 2014;41(2):346–355. DOI: 10.1016/j.fsi.2014.09.016

20. Shin Y.J., Kim E., Han B.K., Yi K. Serum Biomarkers for the Diagnosis of Glaucoma. Diagnostics (Basel). 2020;24;11(1):20. DOI: 10.3390/diagnostics11010020

21. Hubens W.G, Beckers H.M., Gorgels T.F, Webers C. B Increased ratios of complement factors C3a to C3 in aqueous humor and serum mark glaucoma progression. Exp Eye Res. 2021;204:108460. DOI: 10.1016/j.exer.2021.108460

22. Chono I., Miyazaki D., Miyake H., Komatsu N., Ehara F., Nagase D., Kawamoto Y., Shimizu Y., Ideta R., Inoue Y. High interleukin 8 level in aqueous humor is associated with poor prognosis in eyes with open angle glaucoma and neovascular glaucoma. Sci Rep. 2018;28;8(1):14533. DOI: 10.1038/s41598-018-32725-3

23. Burgos Blasco B., Vidal Villegas B., Saenz Frances F., Morales Fernandez L., Perucho Gonzalez L., Garcia Feijoo J., Martinez de la Casa J. M. Tear and aqueous humour cytokine profile in primary open angle glaucoma. Acta Ophthalmol. 2020;98(6):e768–e772. DOI: 10.1111/aos.14374

24. Takayanagi Y., Takai Y., Kaidzu S., Tanito M. Evaluation of Redox Profiles of the Serum and Aqueous Humor in Patients with Primary Open Angle Glaucoma and Exfoliation Glaucoma. Antioxidants (Basel). 2020;19;9(12):1305. DOI: 10.3390/antiox9121305

25. Inoue T., Kawaji T., Tanihara H. Elevated levels of multiple Alzheimer’s disease in the aqueous humor of eyes with open angleg laucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:5353–5358. DOI: 10.1167/iovs.13-12245

26. Bai Y., Sivori D., Woo S.B., Neet K.E., Lerner S.F., Saragovi H.U. During Glaucoma, α 2 Macroglobulin Accumulates in Aqueous Humor and Binds to Nerve Growth Factor. Neutralizing Neuroprotection. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:5260– 5265. DOI: 10.1167/iovs.10-6691

27. Курышева Н.И. Псевдоэксфолиативный синдром. Вестник офтальмологии. 2001; 3: 47–50.

28. Zenkel M. Extracellular Matrix Regulation and Dysregulation in Exfoliation Syndrome. Journal of Glaucoma. 2018;27:S24–S28. DOI: 10.1097/IJG.0000000000000902

29. Schlötzer Schrehardt U., Lommatzsch J., Küchle M., Anastasios G. P. Konstas, Gottfried O. Naumann H. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in aqueous humor of patients with pseudoexfoliation syndrome/glaucoma and primary open angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:1117–1125. DOI: 10.1167/iovs.02-0365

30. Ho S.L., Dogar G.F., Wang J., Crean J., Wu Q. D., Oliver N., Weitz S., Murray A., Cleary P.E., O’Brien C. Elevated aqueous humour tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1 and connective tissue growth factor in pseudoexfoliation syndrome. Br J Ophthalmol. 2005;89:169–173. DOI: 10.1136/bjo.2004.044685

31. Djordjevic Jocic J., Zlatanovic G., Veselinovic D., Jovanović P., Djordjević V., Zvezdanović L., Stanković Babić G., Vujanović M., Cekić S., Zenkel M., Schlotzer Schrehardt U.. Transforming growth factor beta1, matrix metalloproteinase 2 and its tissue inhibitor in patients with pseudoexfoliation glaucoma/ syndrome. Vojnosanit Pregl. 2012;69:231–236.

32. Fountoulakis N., Labiris G., Aristeidou A., Katsanos A., Tentes J., Kortsaris A., Kozobolis V.P. Tissue inhibitor of metalloproteinase 4 in aqueous humor of patients with primary open angle glaucoma, pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliative glaucoma and its role in proteolysis imbalance. BMC Ophthalmol. 2013;13:69. DOI: 10.1186/1471-2415-13-69

33. Chan J.W., Chan N.Y., Sadun A.A. Glaucoma as Neurodegeneration in the Brain. Eye Brain. 2021;18;13:21–28. DOI: 10.2147/EB.S293765