Реиннервация роговицы после лечения рекомбинантной формой фактора роста нервов у пациентов с нейротрофическим кератитом

Цель исследования: провести оценку реиннервации роговицы у пациентов с нейротрофическим кератитом после лечения рекомбинантной формой фактора роста нервов человека (ценегермин) с помощью конфокальной микроскопии.

Пациенты и методы. Проведен анализ результатов лечения 4 пациентов с нейротрофическим кератитом различной этиологии. У всех пациентов репаративная и этиотропная терапия на протяжении 3 месяцев оказалась неэффективной, в связи с этим в качестве патогенетического лечения был назначен препарат ценегермин. Пациентам проводилась стандартная и специализированная диагностика, включающая конфокальную микроскопию роговицы с последующим анализом плотности суббазального нервного сплетения, максимальной, минимальной и суммарной длины нервов роговицы при помощи программы ImageJ. Максимальный срок наблюдения составил 12 месяцев.

Результаты. Через 8 недель терапии у всех пациентов наблюдались полная эпителизация и повышение чувствительности роговицы. При анализе конфокальных сканограмм определено, что максимальное повышение плотности суббазального нервного сплетения наблюдалось на 8-й неделе терапии. При дальнейшем наблюдении плотность суббазального нервного сплетения увеличивалась в меньшей степени, а длина нервов — в большей.

Заключение. Лечение рекомбинантной формой фактора роста нервов человека способствует восстановлению и значительному увеличению плотности суббазального нервного сплетения. При дальнейшем наблюдении после окончания терапии реиннервация роговицы продолжалась за счет удлинения нервных волокон.

1. Roth M, Dierse S, Alder J, Holtmann C, Geerling G. Incidence, prevalence, and outcome of moderate to severe neurotrophic keratopathy in a German tertiary referral center from 2013 to 2017. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(6):1961– 1973. doi: 10.1007/s00417-021-05535-z.

2. Каспарова ЕА, Марченко НР. Нейротрофический кератит. Этиология, патогенез, клинические проявления. Обзор литературы. Часть 1. Офтальмология. 2022;19(1):38–45. doi: 10.18008/1816-5095-2022-1-38-45.

3. Puca A, Meglio M, Vari R, Tamburrini G, Tancredi A. Evaluation of fifth nerve dysfunction in 136 patients with middle and posterior cranial fossae tumors. Eur Neurol. 1995;35(1):33–37. doi: 10.1159/000117086.

4. Lockwood A, HopeRoss M, Chell P. Neurotrophic keratopathy and diabetes mellitus. Eye (Lond). 2006;20(7):837–839. doi: 10.1038/sj.eye.6702053.

5. Xie C, Liu B, Zhao X, He Q, Liu L, Wei R. Characteristics of the ocular surface in neurotrophic keratitis induced by trigeminal nerve injury following neurosurgery. Int Ophthalmol. 2023;43(4):1229–1240. doi: 10.1007/s10792-022-02521-0.

6. Майчук ДЮ, Тарханова АА, Таевере МР, Шацких АВ, Судакова СА. Подсемейство бетагерпесвирусов как причина эпителиальных и стромальных кератитов. Вестник офтальмологии. 2024;140(1):25–31. doi: 10.17116/oftalma202414001125.

7. Bonini S, Rama P, Olzi D, Lambiase A. Neurotrophic keratitis. Eye (Lond). 2003;17(8):989–995.

8. Müller LJ, Marfurt CF, Kruse F, Tervo TM. Corneal nerves: structure, contents and function. Exp Eye Res. 2003;76(5):521–542. doi: 10.1016/s0014-4835(03)00050-2.

9. Shimizu T, Izumi K, Fujita S, Koja T, Sorimachi M, Ohba N, Fukuda T. Capsaicin induced corneal lesions in mice and the effects of chemical sympathectomy. J Pharmacol Exp Ther 1987;243:690–695.

10. Reid TW, Murphy CJ, Iwahashi CK, Foster BA, Mannis MJ. Stimulation of epithelial cell growth by the neuropeptide substance P. J Cell Biochem 1993;52:476–485. doi: 10.1002/jcb.240520411.

11. Versura P, Giannaccare G, Pellegrini M, Sebastiani S, Campos EC. Neurotrophic keratitis: current challenges and future prospects. Eye Brain. 2018;10:37–45. doi: 10.2147/EB.S117261.

12. AlAqaba MA, Anis FS, Mohammed I, Dua HS. Nerve terminals at the human corneoscleral limbus. Br J Ophthalmol. 2018;102(4):556–561. doi: 10.1136/bjophthalmol2017311146.

13. LeviMontalcini R. The nerve growth factor 35 years later. Science 1987;237:1154– 1162.

14. Linhares ACB, Martinelli AC, Ghem MRD, Dias PB, Wasilewski D. Amniotic membrane transplantation for neurotrophic corneal ulcers. Arq Bras Oftalmol. 2024 Mar 4;87(2):e20220341. doi: 10.5935/0004-2749.2023-2022-0341.

15. Каспарова ЕвгА, Каспаров АА, Собкова ОИ, Каспарова ЕлА, Розинова ВН. Способ лечения гнойной язвы роговицы, развившейся на глазах с нейротрофическим кератитом и лагофтальмом. Вестник офтальмологии. 2019;135(5 ч. 2):220–225. doi: 10.17116/oftalma2019135052220.

16. Giannaccare G, Coco G, Rossi C, Borselli M, Lucisano A, Vaccaro S, Verdiglione M, Scorcia V. Combined Use of Therapeutic HyperCL Soft Contact Lens and Insulin Eye Drops for the Treatment of Recalcitrant Neurotrophic Keratopathy. Cornea. 2024;43(1):120–124. doi: 10.1097/ICO.0000000000003361.

17. Груша ЯО, Новиков МЛ, Данилов СС, Фетцер ЕИ, Карапетян АС. Невротизация роговицы как патогенетически направленный метод лечения нейротрофического кератита у пациентов с лицевым параличом. Вестник офтальмологии. 2020;136(5):52–57. doi: 10.17116/oftalma202013605152.

18. Catapano J, Fung SSM, Halliday W, Jobst C, Cheyne D, Ho ES, Zuker RM, Borschel GH, Ali A. Treatment of neurotrophic keratopathy with minimally invasive corneal neurotisation: longterm clinical outcomes and evidence of corneal reinnervation. Br J Ophthalmol. 2019;103(12):1724–1731. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-313042.

19. Saini M, KaliaA, JainAK, Gaba S, MalhotraC, GuptaA, Soni T, SainiK, Gupta PC, Singh M. Clinical outcomes of corneal neurotization using sural nerve graft in neurotrophic keratopathy. PLoS One. 2023;18(11):e0294756. doi: 10.1371/journal.pone.0294756.

20. Fogagnolo P, Giannaccare G, Bolognesi F, Digiuni M, Tranchina L, Rossetti L, Dipinto A, Allevi F, Lozza A, Rabbiosi D, Mariani S, Pellegrini M, Cazzola FE, Bagaglia S, Mazzotta C, Gabriele G, Gennaro P, Badiali G, Marchetti C, Campos EC, Biglioli F. Direct Versus Indirect Corneal Neurotization for the Treatment of Neurotrophic Keratopathy: A Multicenter Prospective Comparative Study. Am J Ophthalmol. 2020;220:203–214. doi: 10.1016/j.ajo.2020.07.003.

21. Hamrah P, Yavuz Saricay L, Ozmen MC. Cutting Edge: Topical Recombinant Nerve Growth Factor for the Treatment of Neurotrophic KeratopathyBiologicals as a Novel Therapy for Neurotrophic Keratopathy. Cornea. 2022;41(6):673–679. doi: 10.1016/j.ajo.2020.07.003.

22. Bu JB, GerickeA, PfeifferN, WasielicaPoslednik J. Neurotrophic keratopathy: Clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488. doi: 10.1016/j.ajoc.2022.101488.

23. Epitropoulos AT, Weiss JL. Topical human recombinant nerve growth factor for stage 1 Neurotrophic Keratitis: Retrospective case series of cenegermin treatment. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101649. doi: 10.1016/j.ajoc.2022.101649.

24. Hao M, Cheng Y, Wu J, Cheng Y, Wang J. Clinical observation of recombinant human nerve growth factor in the treatment of neurotrophic keratitis. Int J Ophthalmol. 2023;16(1):60–66. doi: 10.18240/ijo.2023.01.09.

25. BalbuenaPareja A, Bogen CS, Cox SM, Hamrah P. Effect ofrecombinant human nerve growth factor treatment on corneal nerve regeneration in patients with neurotrophic keratopathy. Front Neurosci. 2023 30;17:1210179. doi: 10.3389/fnins.2023.1210179.

26. Hamrah P, MassaroGiordano M, Schanzlin D, Holland E, Berdy G, Goisis G, Pasedis G, Mantelli F. Phase IV Multicenter, Prospective, OpenLabel Clinical Trial of Cenegermin (rhNGF) for Stage 1 Neurotrophic Keratopathy (DEFENDO). Ophthalmol Ther. 2024;13(2):553–570. doi: 10.1007/s40123-023-00866-y.

27. Inferrera L, Aragona E, Wylęgała A, Valastro A, Latino G, Postorino EI, Gargano R, OrzechowskaWylęgała B, Wylęgała E, Roszkowska AM. The Role of HiTech Devices in Assessment of Corneal Healing in Patients with Neurotrophic Keratopathy. J Clin Med. 2022;11(6):1602. doi: 10.3390/jcm11061602.

28. BalbuenaParejaA, BogenCS, Cox SM, HamrahP. Effect ofrecombinant human nerve growth factor treatment on corneal nerve regeneration in patients with neurotrophic keratopathy. Front Neurosci. 2023;17:1210179. doi: 10.3389/fnins.2023.1210179.

29. Niruthisard D, Fung SSM. Recombinant Human Nerve Growth Factor for Pediatric Neurotrophic Keratopathy. Eye Contact Lens. 2022;48(7):303–305. doi: 10.1097/ICL.0000000000000912.

30. Pedrotti E, Bonacci E, Chierego C, De Gregorio A, Cozzini T, Brighenti T, Caldarella G, Pastore G, Fasolo A, Marchini G. Eight months followup of corneal nerves and sensitivity after treatment with cenegermin for neurotrophic keratopathy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):63. doi: 10.1186/s13023-022-02237-5.