Современная концепция избыточного рубцевания в хирургии глаукомы

Послеоперационное рубцевание является одним из ключевых факторов, определяющих успех фильтрующей хирургии в отдаленном периоде. Рубцевание тканей — физиологический ответ организма, направленный на восстановление тканевой структуры и функций посредством ряда взаимосвязанных клеточных процессов. Хирургическая травма способствует проникновению белков плазмы крови в зону фильтрации внутриглазной жидкости, запуску каскада реакций свертывания и активации комплемента. Процесс заживления раны делится на три взаимосвязанных этапа: воспаление, пролиферация и ремодуляция рубца. Воспаление считается защитным ответом на повреждение, позволяющим сохранить структурную целостность и клеточные функции тканей. Оно характеризуется поступлением в рану нейтрофилов и моноцитов. Нейтрофилы фагоцитируют инфицирующие рану бактерии и очищают зону повреждения. Макрофаги способствуют санации раневой полости, участвуют в фагоцитозе и вырабатывают ряд факторов, необходимых для формирования новой ткани. В ходе пролиферативной фазы происходит реэпителизация и формирование грануляционной ткани с высвобождением факторов роста, стимулирующих образование внеклеточного матрикса и пролиферацию фибробластов. Завершающий этап заживления раны характеризуется ремоделированием матрикса с очищением раны благодаря одновременному синтезу и разрушению компонентов матрикса, дифференцировкой клеток, их созреванием и апоптозом. Нарушение апоптоза удлиняет срок жизни фибробластов и способствует избыточному рубцеванию. Считается, что ключевую роль в рубцевании различных тканей играют три фактора роста: трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, сосудистый эндотелиальный фактор роста. Представлен обзор их изоформ, роли в процессе рубцевания и возможности их ингибирования в лечебных целях. Матриксные металлопротеиназы представляют собой семейство белков, которые способны расщеплять компоненты внеклеточного матрикса. Предположительно, они играют ключевую роль в контрактуре фильтрационной подушки за счет своего влияния на фибробласты теноновой капсулы. Селективное ингибирование металлопротеиназ после фильтрующей хирургии глаукомы оказывает превентивное действие на стягивание фильтрационной подушки в послеоперационном периоде, позволяя уменьшить вероятность неудачного исхода.

рубцевание, заживление раны, воспаление, пролиферация, ремоделирование, трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, сосудистый эндотелиальный фактор роста, металлопротеиназы

1. European Glaucoma S. Terminology and guidelines for glaucoma. 4th edition ed: Savona, Italy PubliComm 2014.; 2014.

2. Shaarawy T.M., Sherwood M.B., Hitchings R.A., Crowston J.G. Glaucoma, Vol. 2: Surgical Management. Second edition ed: Elsevier; 2015.

3. Costa V.P., Spaeth G.L., Eiferman R.A., Orengo-Nania S. Wound healing modulation in glaucoma filtration surgery. Ophthalmic surgery 1993; 24 (3): 152‑170.

4. Desjardins D.C., Parrish R.K., Folberg R., Nevarez J., et al. Wound healing after filtering surgery in owl monkeys. Archives of ophthalmology 1986; 104 (12): 1835‑1839.

5. Shaarawy T.M., Sherwood M.B., Hitchings R.A., Crowston J.G. Glaucoma, Vol. 2: Surgical Management. First edition ed: Elsevier; 2009.

6. Clark R.A. Potential roles of fibronectin in cutaneous wound repair. Archives of dermatology 1988; 124 (2): 201‑206.

7. Postlethwaite A.E., Kang A.H. Collagen-and collagen peptide-induced chemotaxis of human blood monocytes. The Journal of experimental medicine 1976; 143 (6): 1299‑1307.

8. Barbul A., Regan M.C. Immune involvement in wound healing. Otolaryngologic clinics of North America 1995; 28 (5): 955‑968.

9. Leibovich S.J., Ross R. A macrophage-dependent factor that stimulates the proliferation of fibroblasts in vitro. The American journal of pathology 1976; 84 (3): 501‑514.

10. Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair. A study with hydrocortisone and antimacrophage serum. The American journal of pathology 1975; 78 (1): 71‑100.

11. Sheridan C.M., Unger W.G., Ayliffe W., Alam Y., et al. Macrophages during fibrosis following scleral fistulising surgery in a rat model. Current eye research 1996; 15 (5): 559‑568.

12. Chang L., Crowston J.G., Cordeiro M.F., Akbar A.N., et al. The role of the immune system in conjunctival wound healing after glaucoma surgery. Survey of ophthalmology 2000; 45 (1): 49‑68.

13. Barbul A., Shawe T., Rotter S.M., Efron J.E., et al. Wound healing in nude mice: a study on the regulatory role of lymphocytes in fibroplasia. Surgery 1989; 105 (6): 764‑769.

14. Krawczyk W.S., Wilgram G.F. Hemidesmosome and desmosome morphogenesis during epidermal wound healing. Journal of ultrastructure research 1973; 45 (1): 93‑101.

15. Nguyen B.P., Gil S.G., Carter W.G. Deposition of laminin 5 by keratinocytes regulates integrin adhesion and signaling. The Journal of biological chemistry 2000; 275 (41): 31896‑31907.

16. Gabbiani G., Chaponnier C., Huttner I. Cytoplasmic filaments and gap junctions in epithelial cells and myofibroblasts during wound healing. The Journal of cell biology 1978; 76 (3): 561‑568.

17. Nissen N.N., Polverini P.J., Koch A.E., Volin M.V., et al. Vascular endothelial growth factor mediates angiogenic activity during the proliferative phase of wound healing. The American journal of pathology 1998; 152 (6): 1445‑1452.

18. Moulin V., Castilloux G., Auger F.A., Garrel D., et al. Modulated response to cytokines of human wound healing myofibroblasts compared to dermal fibroblasts. Experimental cell research 1998; 238 (1): 283‑293.

19. Sappino A.P., Schurch W., Gabbiani G. Differentiation repertoire of fibroblastic cells: expression of cytoskeletal proteins as marker of phenotypic modulations. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology 1990; 63 (2): 144‑161.

20. Deryugina E.I., Bourdon M.A., Reisfeld R.A., Strongin A. Remodeling of collagen matrix by human tumor cells requires activation and cell surface association of matrix metalloproteinase-2. Cancer research 1998; 58 (16): 3743‑3750.

21. Hynes R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell 1992; 69 (1): 11‑25.

22. Gailit J., Pierschbacher M., Clark R.A. Expression of functional alpha 4 beta 1 integrin by human dermal fibroblasts. The Journal of investigative dermatology 1993; 100 (3): 323‑328.

23. Miller M.H., Grierson I., Unger W.I., Hitchings R.A. Wound healing in an animal model of glaucoma fistulizing surgery in the rabbit. Ophthalmic surgery 1989; 20 (5): 350‑357.

24. Desmouliere A., Badid C., Bochaton-Piallat M.L., Gabbiani G. Apoptosis during wound healing, fibrocontractive diseases and vascular wall injury. The international journal of biochemistry & cell biology 1997; 29 (1): 19‑30.

25. Desmouliere A., Redard M., Darby I., Gabbiani G. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar. The American journal of pathology 1995; 146 (1): 56‑66.

26. Baker A.J., Mooney A., Hughes J., Lombardi D., et al. Mesangial cell apoptosis: the major mechanism for resolution of glomerular hypercellularity in experimental mesangial proliferative nephritis. The Journal of clinical investigation 1994; 94 (5): 2105‑2116. 27. Polunovsky V.A., Chen B., Henke C., Snover D., et al. Role of mesenchymal cell death in lung remodeling after injury. The Journal of clinical investigation 1993; 92 (1): 388‑397.

27. Grinnell F., Zhu M., Carlson M.A., Abrams J.M. Release of mechanical tension triggers apoptosis of human fibroblasts in a model of regressing granulation tissue. Experimental cell research 1999; 248 (2): 608‑619.

28. Crowston J.G., Akbar A.N., Constable P.H., Occleston N.L., et al. Antimetaboliteinduced apoptosis in Tenon’s capsule fibroblasts. Investigative ophthalmology & visual science 1998; 39 (2): 449‑454.

29. Crowston J.G., Chang L.H., Constable P.H., Daniels J.T., et al. Apoptosis gene expression and death receptor signaling in mitomycin-C-treated human tenon capsule fibroblasts. Investigative ophthalmology & visual science 2002; 43 (3): 692‑699.

30. Martin C.W., Muir I.F. The role of lymphocytes in wound healing. British journal of plastic surgery 1990; 43 (6): 655‑662.

31. Darby I.A., Bisucci T., Hewitson T.D., MacLellan D.G. Apoptosis is increased in a model of diabetes-impaired wound healing in genetically diabetic mice. The international journal of biochemistry & cell biology 1997; 29 (1): 191‑200.

32. DeRisi J. L., Iyer V.R., Brown P.O. Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale. Science 1997; 278 (5338): 680‑686.

33. Esson D.W., Popp M.P., Liu L., Schultz G.S., Sherwood M.B. Microarray analysis of the failure of filtering blebs in a rat model of glaucoma filtering surgery. Investigative ophthalmology & visual science 2004; 45 (12): 4450‑4462.

34. Popp M.P., Liu L., Timmers A., Esson D.W., et al. Development of a microarray chip for gene expression in rabbit ocular research. Molecular vision 2007; 13: 164‑173.

35. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. The New England journal of medicine 2000; 342 (18): 1350‑1358.

36. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. The New England journal of medicine 1994; 331 (19): 1286‑1292.

37. O’Kane S., Ferguson M.W. Transforming growth factor beta s and wound healing. The international journal of biochemistry & cell biology 1997; 29 (1): 63‑78.

38. Roberts A.B. Transforming growth factor-beta: activity and efficacy in animal models of wound healing. Wound repair and regeneration: official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society 1995; 3 (4): 408‑418.

39. Curtsinger L.J., Pietsch J.D., Brown G.L., von Fraunhofer A., et al. Reversal of Adriamycin-impaired wound healing by transforming growth factor-beta. Surgery, gynecology & obstetrics 1989; 168 (6): 517‑522.

40. Shah M., Foreman D.M., Ferguson M.W. Neutralising antibody to TGF-beta 1,2 reduces cutaneous scarring in adult rodents. Journal of cell science 1994; 107 (Pt 5): 1137‑1157.

41. Yoshino K., Garg R., Monroy D., Ji Z., Pflugfelder S.C. Production and secretion of transforming growth factor beta (TGF-beta) by the human lacrimal gland. Current eye research 1996; 15 (6): 615‑624.

42. Vesaluoma M., Teppo A.M., Gronhagen-Riska C., Tervo T. Release of TGF-beta 1 and VEGF in tears following photorefractive keratectomy. Current eye research 1997; 16 (1): 19‑25.

43. Chen C., Michelini-Norris B., Stevens S., Rowsey J., et al. Measurement of mRNAs for TGFss and extracellular matrix proteins in corneas of rats after PRK. Investigative ophthalmology & visual science 2000; 41 (13): 4108‑4116.

44. Brigstock D.R. The connective tissue growth factor/cysteine-rich 61/nephroblastoma overexpressed (CCN) family. Endocrine reviews 1999; 20 (2): 189‑206.

45. Grotendorst G.R. Connective tissue growth factor: a mediator of TGF-beta action on fibroblasts. Cytokine & growth factor reviews 1997; 8 (3): 171‑179.

46. Moussad E.E., Brigstock D.R. Connective tissue growth factor: what’s in a name? Molecular genetics and metabolism 2000; 71 (1-2): 276‑292.

47. Duncan M.R., Frazier K.S., Abramson S., Williams S., et al. Connective tissue growth factor mediates transforming growth factor beta-induced collagen synthesis: down-regulation by cAMP. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 1999; 13 (13): 1774‑1786.

48. Igarashi A., Okochi H., Bradham D.M., Grotendorst G.R. Regulation of connective tissue growth factor gene expression in human skin fibroblasts and during wound repair. Molecular biology of the cell 1993; 4 (6): 637‑645.

49. Esson D.W., Neelakantan A., Iyer S.A., Blalock T.D., et al. Expression of connective tissue growth factor after glaucoma filtration surgery in a rabbit model. Investigative ophthalmology & visual science 2004; 45 (2): 485‑491.

50. Cordeiro M.F., Bhattacharya S.S., Schultz G.S., Khaw P.T. TGF-beta1, — beta2, and -beta3 in vitro: biphasic effects on Tenon’s fibroblast contraction, proliferation, and migration. Investigative ophthalmology & visual science 2000; 41 (3): 756‑763.

51. Cordeiro M.F., Reichel M.B., Gay J.A., D’Esposita F., et al. Transforming growth factor-beta1, — beta2, and -beta3 in vivo: effects on normal and mitomycin Cmodulated conjunctival scarring. Investigative ophthalmology & visual science 1999; 40 (9): 1975‑1982.

52. Khaw P.T., Occleston N.L., Schultz G., Grierson I., et al. Activation and suppression of fibroblast function. Eye 1994; 8 (Pt 2): 188‑195.

53. Wong J., Wang N., Miller J.W., Schuman J.S. Modulation of human fibroblast activity by selected angiogenesis inhibitors. Experimental eye research 1994; 58 (4): 439‑451.

54. Hu D.N., Ritch R., Liebmann J., Liu Y., et al. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of glaucomatous eyes. Journal of glaucoma 2002; 11 (5): 406‑410.

55. Lopilly H.Y., Kim J.H., Ahn M.D., Park C.K. Level of vascular endothelial growth factor in tenon tissue and results of glaucoma surgery. Archives of ophthalmology 2012; 130 (6): 685‑689.

56. Li Z., Van Bergen T., Van de Veire S., Van de Vel I., et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor reduces scar formation after glaucoma filtration surgery. Investigative ophthalmology & visual science 2009; 50 (11): 5217‑5225.

57. Daniels J.T., Cambrey A.D., Occleston N.L., Garrett Q., et al. Matrix metalloproteinase inhibition modulates fibroblast-mediated matrix contraction and collagen production in vitro. Investigative ophthalmology & visual science 2003; 44 (3): 1104‑1110.

58. Wong T.T., Mead A.L., Khaw P.T. Matrix metalloproteinase inhibition modulates postoperative scarring after experimental glaucoma filtration surgery. Investigative ophthalmology & visual science 2003; 44 (3): 1097‑1103.

59. Wong T.T., Mead A.L., Khaw P.T. Prolonged antiscarring effects of ilomastat and MMC after experimental glaucoma filtration surgery. Investigative ophthalmology & visual science 2005; 46 (6): 2018‑2022.

60. Parrish R., Minckler D. «Late endophthalmitis» — filtering surgery time bomb? Ophthalmology 1996; 103 (8): 1167‑1168.