Кросслинкинг: методические подходы и применение в офтальмологии

Кросслинкинг роговицы был разработан в конце прошлого века и радикально поменял подходы к лечению прогрессирующих эктазий роговицы. Чтобы достичь укрепления ткани роговицы, облучение ультрафиолетом А комбинируют с использованием рибофлавина. Рибофлавин играет роль фотосенсибилизатора в процессе фотополимеризации и при ультрафиолетовом облучении увеличивает образование меж- и интрафибриллярных ковалентных связей. Стандартный протокол операции включает скарификацию эпителия, 30‑минутную аппликацию 0.1 % раствора рибофлавина с последующим 30 мин. облучением ультрафиолетом А с длиной волны 370 нм и мощностью 3 мВт / см2. Отсутствие эффекта от проведения стандартной процедуры определяется как увеличение преломляющей силы роговицы на 1 D после лечения и наблюдается в 8.1‑33.3 % случаев. Относительно частым осложнением стандартной процедуры кросслинкинга (10‑90 %) является роговичный хэйз. Описан ряд случаев инфекционного кератита, включая бактериальный, протозойный и грибковый. Редкими осложнениями после стандартной процедуры кросслинкинга являются диффузный ламеллярный кератит, расплавление роговицы и эндотелиально-эпителиальная дистрофия. После инстилляции рибофлавина его диффузия в строму роговицы лимитируется плотными контактами между эпителиальными клетками, вследствие этого при кросслинкинге зачастую прибегают к предварительной скарификации эпителия. Однако именно эта манипуляция является причиной таких осложнений кросслинкинга, как интра- и послеоперационные боли, инфекционный кератит и вялая регенерация эпителия. Проницаемость эпителия для рибофлавина можно усилить несколькими способами, например, модифицируя физико-химические свойства молекулы рибофлавина или повышая проницаемость эпителия, например, с помощью инстилляций 40 %-ного раствора глюкозы. Было показано, что проведение электрофореза с рибофлавином в течение 5 мин. позволяет достичь его концентрации в роговице, достаточной для выполнения кросслинкинга. Предпринимаются также попытки уменьшить время проведения операции кросслинкинга путем повышения мощности облучения роговицы ультрафиолетом. В единичных исследованиях сообщается об успешном использовании роговичного кросслинкинга в сочетании с фоторефракционной кератэктомией и интракорнеальными кольцами, а также для лечения инфекционных кератитов и эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы.

1. ASCRS Cornea Clinical Committee. Reshaping procedures for the surgical management of corneal ectasia. J Cataract Refract Surg. 2015;41:842‑72.

2. Gordon-Shaag A, Millodot M, Shneor E, Liu Y. The genetic and environmental factors for Keratoconus. Biomed Res Int. 2015;2015:795‑738.

3. Randleman JB, Woodward M, Lynn MJ, Stulting RD. Risk assessment for ectasia after corneal refractive surgery. Ophthalmology. 2008;115:37‑50.

4. Vazirani J, Basu S. Keratoconus: current perspectives. Clin Ophthalmol. 2013;7:2019‑30.

5. Randleman JB, Khandelwal SS, Hafezi F. Corneal cross-linking. Surv Ophthalmol. 2015;60 (6):509‑23. doi:10.1016 / j.survophthal.2015.04.002.

6. Kamaev P, Friedman MD, Sherr E, Muller D. Photochemical kinetics of corneal crosslinking with riboflavin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:2360‑7.

7. Kohlhaas M, Spoerl E, Schilde T, Unger G, Wittig C, Pillunat LE. Biomechanical evidence of the distribution of cross-links in corneas treated with riboflavin and ultraviolet A light. J Cataract Refract Surg. 2006;32 (2):279‑83.

8. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress — strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg. 2003;29 (9):1780‑5.

9. Wollensak G, Aurich H, Pham DT, Wirbelauer C. Hydration behavior of porcine cornea crosslinked with riboflavin and ultraviolet A. J Cataract Refract Surg. 2007;33 (3):516‑21.

10. Akhtar S, Almubrad T, Paladini I, Mencucci R. Keratoconus corneal architecture after riboflavin / ultraviolet A cross-linking: ultrastructural studies. Mol Vis. 2013;19:1526‑37.

11. Wollensak G, Wilsch M, Spoerl E, Seiler T. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin / UVA. Cornea. 2004;23 (5):503‑7.

12. Spoerl E, Wollensak G, Seiler T. Increased resistance of crosslinked cornea against enzymatic digestion. Curr Eye Res. 2004;29 (1):35‑40.

13. Alhayek A, Lu PR. Corneal collagen crosslinking in keratoconus and other eye disease. Int J Ophthalmol. 2015;18 (8):407‑18.

14. Raiskup F, Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. Part II. Clinical indications and results. Ocul Surf. 2013;11:93‑108.

15. Vinciguerra P, Albe E, Trazza S, Rosetta P, Vinciguerra R, Seiler T, et al. Refractive, topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing corneal cross-linking. Ophthalmology. 2009;116:369‑78.

16. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin / ultraviolet — a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 2003;135:620‑7.

17. Lang SJ, Messmer EM, Geerling G, Mackert MJ, Brunner T, Dollak S, et al. Prospective, randomized, double-blind trial to investigate the efficacy and safety of corneal cross-linking to halt the progression of keratoconus. BMC Ophthalmol. 2015;15:78.

18. Poli M, Lefevre A, Auxenfans C, Burillon C. Corneal collagen cross-linking for the treatment of progressive Corneal Ectasia: 6‑year prospective outcome in a French population. Am J Ophthalmol. 2015;160 (4):654‑62.

19. Shalchi Z, Wang X, Nanavaty MA. Safety and efficacy of epithelium removal and transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus. Eye (Lond). 2015;29:15‑29.

20. Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, Calienno R, Mastropasqua R, Agnifili L, et al. Morphological modification of the cornea after standard and transepithelial corneal cross- linking as imaged by anterior segment optical coherence tomography and laser scanning in vivo confocal microscopy. Cornea. 2013;32:855‑61.

21. Abbouda A, Abicca I, Alio JL. Infectious keratitis following corneal crosslinking: a systematic review of reported cases: management, visual outcome, and treatment proposed. Semin Ophthalmol. 2014;13:1‑7.

22. Ferrari G, Iuliano L, Viganò M, Rama P. Impending corneal perforation after collagen cross-linking for herpetic keratitis. J Cataract Refract Surg. 2013;39: 638‑41.

23. Kymionis GD, Bouzoukis DI, Diakonis VF, Portaliou DM, Pallikaris AI, Yoo SH. Diffuse lamellar keratitis after corneal crosslinking in a patient with post-laser in situ keratomileusis corneal ectasia. J Cataract Refract Surg. 2007;33:2135‑7.

24. Sharma A, Nottage JM, Mirchia K, Sharma R, Mohan K, Nirankari VS. Persistent corneal edema after collagen cross-linking for keratoconus. Am J Ophthalmol. 2012;154:922‑6.

25. Baiocchi S, Mazzotta C, Cerretani D, Caporossi T, Caporossi A. Corneal crosslinking: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium. J Cataract Refract Surg. 2009;35:893‑9.

26. Mannermaa E, Vellonen KS, Urtti A. Drug transport in corneal epithelium and bloodretina barrier: emerging role of transporters in ocular pharmacokinetics. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:1136‑63.

27. Abdelghaffar W, Hantera M, Elsabagh H. Corneal collagen cross-linking: promises and problems. Br J Ophthalmol. 2010;94:1559‑60.

28. Ashwin PT, McDonnell PJ. Collagen cross-linkage: a comprehensive review and directions for future research. Br J Ophthalmol. 2010;94:965‑70.

29. Evgrafov VY, IB Medvedev, Medvedev NI, Bagrov SN, RS Kemov [A method of treating keratoconus cornea]. Patent for invention RU 2542799, 28.01.2015. (in Russ.).

30. MM Bikbov, GM Bikbova, VK Surkov, NB Zainullina [Clinical results of the treatment of keratoconus by corneal collagen transepithelial crosslinking]. Klinicheskie rezul’taty lechenija keratokonusa metodom transjepitelial’nogo krosslinkinga rogovichnogo kollagena. [Ophthalmology]. Oftal’mologija. 2016;13 (1):4‑9. (in Russ.).

31. Acar BT, Utine CA, Ozturk V, Acar S, Ciftci F. Can the effect of transepithelial corneal collagen cross-linking be improved by increasing the duration of topical riboflavin

32. application? An in vivo confocal microscopy study. Eye Contact Lens. 2014;40 (4):207‑12.

33. Lesniak SP, Hersh PS. Transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus: six-month results. J Cataract Refract Surg. 2014;40:1971‑9.

34. B Medvedev, Medvedev NI, Bagrov SN [Treatment of keratoconus by cross-linking]. М., 2010. –110 p. (in Russ.).

35. Mastropasqua L, Lanzini M, Curcio C, Calienno R, Mastropasqua R, Colasante M, et al. Structural modifications and tissue response after standard epi-off and iontophoretic corneal crosslinking with different irradiation procedures. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:2526‑33.

36. Shetty R, Pahuja NK, Nuijts RM, Ajani A, Jayadev C, Sharma C, et al. Current protocols of corneal collagen cross-linking: visual, refractive, and tomographic outcomes. Am J Ophthalmol. 2015;160:243‑9.

37. Alpins N, Stamatelatos G. Customized photoastigmatic refractive keratectomy using combined topographic and refractive data for myopia and astigmatism in eyes with forme fruste and mild keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2007;33:591‑602.

38. Kılıç A, Kamburoglu G, Akıncı A. Riboflavin injection into the corneal channel for combined collagen crosslinking and intrastromal corneal ring segment implantation. J Cataract Refract Surg. 2012;38:878‑83.

39. Tabibian D, Richoz O, Hafezi F. PACK-CXL: Corneal Cross-linking for Treatment of Infectious Keratitis. J Ophthalmic Vis Res. 2015;10:77‑80.

40. Goodrich RP. The use of riboflavin for inactivation of pathogens in blood products. Vox Sang. 2000;78:211‑5.

41. Martins SA, Combs JC, Noguera G, Camacho W, Wittmann P, Walther R, et al. Antimicrobial efficacy of riboflavin / UVA combination (365 nm) in vitro for bacterial and fungal isolates: a potential new treatment for infectious keratitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49 (8):3402‑8.

42. Iseli HP, Thiel MA, Hafezi F, Kampmeier J, Seiler T. Ultraviolet A / riboflavin corneal cross-linking for infectious keratitis associated with corneal melts.Cornea. 2008;27:590‑4.

43. Alio JL, Abbouda A, Valle DD, Del Castillo JM, Fernandez JA. Corneal cross linking and infectious keratitis: a systematic review with a meta-analysis of reported cases. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2013;3:47.

44. Said DG, Elalfy MS, Gatzioufas Z, El-Zakzouk ES, Hassan MA, Saif MY, et al. Collagen cross-linking with photoactivated riboflavin (PACK-CXL) for the treatment of advanced infectious keratitis with corneal melting. Ophthalmology. 2014;121:1377‑82.

45. Sorkin N, Varssano D. Corneal collagen crosslinking: a systematic review. Ophthalmologica. 2014;232:10‑27.

46. Ghanem RC, Santhiago MR, Berti TB, Thomaz S, Netto MV. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A in eyes with pseudophakic bullous keratopathy. J Cataract Refract Surg. 2010;36:273‑6.

47. Sharma N, Roy S, Maharana PK, Sehra SV, Sinha R, Tandon R, et al. Outcomes of corneal collagen crosslinking in pseudophakic bullous keratopathy. Cornea. 2014;33:243‑6.