Хороидеремия с мутацией в гене CHM. Клинические случаи с обзором литературы

Цель: описать клинические случаи хороидеремии с мутацией в гене CHM в одной семье и представить обзор литературы по современному состоянию вопроса. Методы. В статье описаны два клинических случая хороидеремии с мутацией в гене CHM: пациента 33 лет и сибса его матери 39 лет с жалобами на нарушение зрения в темноте. Помимо стандартного офтальмологического обследования и фоторегистрации глазного дна пациентам проводили кинетическую периметрию, спектральную ОКТ и электрофизиологические исследования. Для верификации диагноза и выявления патогенной нуклеотидной последовательности заинтересованного гена проведено молекулярно-генетическое исследование с предварительным сбором семейного анамнеза. Результаты. У пробанда Н. 33 лет — далеко зашедшая стадия, острота зрения с коррекцией — OU 0,9 н/к, выявлено сужение полей зрения до 10 градусов на обоих глазах. Высокая острота зрения и субнормальная МЭРГ коррелировали с относительно сохранной структурой сетчатки на ОКТ в фовеа. При обследовании второго пробанда К. (39 лет), являющегося сибсом матери пациента Н., выявлена терминальная стадия хороидеремии: максимальная ганцфельд ЭРГ и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц были нерегистрируемыми; острота зрения с коррекцией — OD = 0,1 н/к, Vis OS = 0,1 н/к, поля зрения сужены до 5 градусов на обоих глазах. Низкая острота зрения и нерегистрируемая МЭРГ коррелировала с данными ОКТ, при которых наблюдались дефекты наружной сетчатки в фовеа и кистозный макулярный отек. У обоих пациентов выявлен описанный ранее патогенный вариант нуклеотидной последовательности в 6-м экзоне гена CHM (chrX:85213886 G>A), приводящий к образованию нонсенс-мутации (p.Arg267*, NM_000390.2) в гемизиготном состоянии. Заключение. Этиопатогенетический подход в диагностике хороидеремии позволяет проводить корректную профилактику и разрабатывать новые методы лечения, направленные на этиологический фактор.

1. Щербатова О.И., Зуева М.В. Наследственные заболевания хориоидеи. В кн.: Шамшинова А.М., ред. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. М.: Медицина; 2001. С. 447–455.

2. Шамшинова А.М., Зольникова И.В. Молекулярные основы наследственных дегенераций сетчатки. Медицинская генетика. 2004;4:160–169.

3. McСulloch C., McСulloch R.J. A hereditary and clinical study of choroideremia. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1948;52:160–190.

4. Bonilha V., Trzupek K., Li Y, Choroideremia: Analysis of the retina from a female symptomatic carrier. Ophthalmic Genet. 2008.29:99–110. DOI: 10.1080/13816810802206499

5. MacDonald I.M., Russell L., Chan C.C. Choroideremia: New findings from ocular pathology and review of recent literature. Surv Ophthalmol. 2009;54:401–407. DOI: 10.1016/j.survophthal.2009.02.008

6. Krill A.E., Archer D. Classification of the choroidal atrophies. Am J Ophthal. 1971;72:562–585. DOI: 10.1016/0002-9394(71)90854-3

7. Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Sumaroka A., et al. Remodeling of the human retina in choroideremia: Rab escort protein 1 (REP-1) mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:4113–4120. DOI: 10.1167/iovs.06-0424

8. Seabra M.C., Brown, M.S., Goldstein J.L. Retinal degeneration in choroideremia: deficiency of Rab geranylgeranyl transferase. Science. 1993;259:377–381. DOI: 10.1126/science.8380507

9. Seabra M.C., Brown M.S., Slaughter C.A., Sudhof T.C., Goldstein J.L. Purification of component A of Rab geranylgeranyl transferase: possible identity with the choroideremia gene product. Cell. 1992;70:1049–1057. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90253-9

10. Rak A., Structure of the Rab7: REP-1 complex: insights into the mechanism of Rab prenylation and choroideremia disease. Cell. 2004;117(6):749–760. DOI: 10.1016/j.cell.2004.05.017

11. Bolasco G., Tracey-White D.C., Tolmachova T. Loss of Rab27 function results in abnormal lung epithelium structure in mice. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):466–476. DOI: 10.1152/ajpcell.00446.2010

12. Köhnke M., Delon C., Hastie M.L., et al. Rab GTPase prenylation hierarchy and its potential role in choroideremia disease. PLoS One. 2013;8(12):e81758. DOI: 10.1371/journal.pone.0081758

13. Larijani B., Hume A.N., Tarafder A.K., Seabra M.C. Multiple factors contribute to inefficient prenylation of Rab27a in Rab prenylation diseases. J Biol Chem. 2003;278(47):46798–804. DOI: 10.1074/jbc.M307799200

14. Тolmachova T., Anders R., Abrink M., Bugeon L., Dallman M.J., Futter C.E., Ramalho J.S., Tonagel F., Tanimoto N., Seeliger M.W. Independent degeneration of photoreceptors and retinal pigment epithelium in conditional knockout mouse models of choroideremia. J Clin Invest. 2006;116:386–394. DOI: 10.1172/JCI26617

15. Tolmachova T., Wavre-Shapton S.T., Barnard A.R., MacLaren R.E., Futter C.E., Seabra M.C. Retinal pigment epithelium defects accelerate photoreceptor degeneration in cell type-specific knockout mouse models of choroideremia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:4913–4920. DOI: 10.1167/iovs.09-4892

16. Imani S., Ijaz I., Shasaltaneh M.D., Fu S., Cheng J., Fu J. Molecular genetics characterization and homology modeling of the CHM gene mutation: A study on its association with choroideremia. Mutat Res. 2018;775:39–50. DOI: 10.1016/j.mrrev.2018.02.001

17. Duong T.T., Vasireddy V., Ramachandran P., Herrera P.S., Leo L., Merkel C., Bennett J., Mills J.A. Use of induced pluripotent stem cell models to probe the pathogenesis of Choroideremia and to develop a potential treatment. Stem Cell Res. 2018;27:140–150. DOI: 10.1016/j.scr.2018.01.009

18. MacLaren RE. An analysis of retinal gene therapy clinical trials. Curr Opin Mol Ther. 2009;11(5):540–546.

19. MacLaren R., Groppe M., Barnard A.R., et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383(9923):1129–1137. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62117-0

20. Groppe M., MacLaren R.E. Gene Therapy for Choroideremia Using an Adeno-Associated Viral (AAV) Vector. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 5(3): a017293. DOI: 10.1101/cshperspect.a017293

21. Tolmachova T., Tolmachov O.E., Barnard A.R., de Silva S.R., Lipinski D.M., Walker N.J., Maclaren R.E., Seabra M.C. Functional expression of Rab escort protein 1 following AAV2-mediated gene delivery in the retina of choroideremia mice and human cells ex vivo. J Mol Med. 2013;91(7):825–837. DOI: 10.1007/s00109-013-1006-4

22. Vasireddy V., Mills J.A., Gaddameedi R., et al. AAV-mediated gene therapy for choroideremia: preclinical studies in personalized models. PLoS One. 2013;8(5):e61396. DOI: 10.1371/journal.pone.0061396

23. Yang L., Ijaz I., Cheng J., Wei C., Tan X., Khan M.A., Fu X., Fu J. Evaluation of amplification refractory mutation system (ARMS) technique for quick and accurate prenatal gene diagnosis of CHM variant in choroideremia. Appl Clin Genet. 2017; 11:1–8. DOI: 10.2147/TACG.S144383