Современные подходы к лечению и профилактике рецидивов офтальмогерпеса. Обзор

Обзор посвящен современным аспектам лечения и профилактики офтальмогерпеса.
Подробно представлен обобщенный опыт клинического применения препаратов нуклеозидов — базовых противовирусных препаратов в терапии данной патологии. Приведены сведения о показаниях к назначению, побочных эффектах и различных схемах системного и местного применения. Рассмотрены вопросы о сроках применения нуклеозидов при различных клинических формах глазного герпеса. Представлен метаанализ сравнительной терапевтической эффективности препаратов нуклеозидов, базируемый на результатах более 100 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Отдельное внимание уделено редкой, но тяжелой патологии глаза — острому некрозу сетчатки. Также представлены данные о показаниях и противопоказаниях для назначения кортикостероидов, о современном взгляде на иммунотерапию офтальмогерпеса. Подробно рассматривается вопрос о современном подходе к профилактике рецидивов данного заболевания, в частности, высокий уровень доказательности имеют результаты применения препаратов нуклеозидов и не имеют широкого применения из-за отсутствия надежных методов оценки эффективности — герпетические вакцины при реабилитации больных герпесвирусной инфекцией. Приведены сведения о поиске новых эффективных препаратов, обладающих прицельным действием на определенные рецепторы клеток пациентов, которые могут ингибировать проникновение и распространение вируса герпеса, а также способны вызывать контролируемый иммунный ответ. Расширение арсенала средств эффективной и безопасной противовирусной терапии, несомненно, позволит оптимизировать лечение офтальмогерпеса и предотвратит возникновение его рецидивов и тяжелых исходов.

1. Майчук Ю.Ф. Успехи и проблемы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз. Русский офтальмологический журнал. 2000;(1):13–15.

2. Каспаров А.А. Современные аспекты лечения герпес-вирусного кератита. Вестник офтальмологии. 2000;116(1):59–61.

3. Майчук Ю.Ф. Состояние и перспективы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2003;5:23–28.

4. Каспаров А.А. Лечение герпесвирусного кератита. Вчера, сегодня, завтра. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2005;5(4):31.

5. Farooq A.V., Shukla, D. Herpes Simplex Epithelial and Stromal Keratitis: An Epidemiologic Update. Surv. Ophthalmol. 2012;57(5):448–462. DOI: 10.1016/j.survophthal.2012.01.005

6. Young R.C., Hodge D.O., Liesegang T.J., Baratz K.H. Incidence, recurrence, and outcomes of herpes simplex virus eye disease in Olmsted County, Minnesota, 1976–2007: the effect of oral antiviral prophylaxis. Arch Ophthalmol. 2010;128(9):1178–1183. DOI: 10.1001/archophthalmol.2010.187

7. Kaufman H.E. Treatment of viral diseases of the cornea and external eye. Prog. Retin. Eye Res. 2000;19(1):69–85.

8. Kothari M.T., Mehta B.K., Asher N.S., Kothari K.J. Recurrence of bilateral herpes simplex virus keratitis following bimatoprost use. Indian. J. Ophthalmol. 2006;54(1): 47–48.

9. Miyajima S., Sano Y., Sotozono C., Yokoi N., Ishino Y., Kinoshita S. Herpes simplex keratitis after ophthalmic surgery. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2003;107(9):538–542.

10. Kamburoğlu G., Ertan A, Bahadir M. Implantation of Artisan toric phakic intraocular lens following Intacs in a patient with keratoconus. J. Cataract. Refract. Surg. 2007; 33(3):528–530. DOI: 10.1016/j.jcrs.2006.10.047

11. Jain V., Pineda R. Reactivated herpetic keratitis following laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg. 2009;35(5):946–948. DOI: 10.1016/j.jcrs.2008.11.065

12. Жилякова Е.Т., Новикова М.Ю. Новиков О.О., Ткачева А.С., Придачина Д.В. Изучение ассортимента противовирусных глазных лекарственных форм. Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2012;1:179–183.

13. Yin M.T., James C.M., Brust H.V.T., Hammer S.M. Clinical Virology. 3rd Edition ASM Press, Washington D.C., USA. 2009;217–264.

14. Elion, G.B., Furman, P.A., Fyfe, J.A., de Miranda, P., Beauchamp, L., Schaeffer, H.J. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1977;74:5716–5720.

15. Tsatsos M., MacGregor C., Athanasiadis I., Moschos M.M., Hossain P., Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents. Clin Exp Ophthalmol. 2016;44(9):824–837. DOI: 10.1111/ceo.12785

16. Croxtall J.D. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15 %: in acute herpetic keratitis (dendritic ulcers). Drugs. 2011;26(71):603–610. DOI: 10.2165/11207240-000000000-00000

17. Kaufman H.E., Haw W.H. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15 %: safety and efficacy of a new treatment for herpes simplex keratitis. Curr. Eye Res. 2012;37:654–660. DOI: 10.3109/02713683.2012.692846

18. Chou T.Y., Hong B.Y. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15 % for the treatment of acute herpetic keratitis: background, effectiveness, tolerability, safety, and future applications. Ther. Clin. Risk. Manag. 2014;10:665–681. DOI: 10.2147/TCRM.S58242

19. Thackray A.M., Field H.J. Famciclovir and valaciclovir differ in the prevention of herpes simplex virus type 1 latency in mice: a quantitative study. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998;42:1555–1562.

20. Aizman A.I., Johnson M.W., Elner S.G. Treatment of acute retinal necrosis syndrome with oral antiviral medications. Ophthalmol. 2007;114(2):307–312. DOI:

21. 1016/j.ophtha.2006.06.058

22. Colin J. Ganciclovir ophthalmic gel, 0.15 %: a valuable tool for treating ocular herpes. Clin. Ophthalmol. 2007;1:441–453.

23. Hobden J.A., Kumar M.J.A., Kaufman H.E., Clement C., Varnell E.D., Bhattacharjee P.S., Hill J.M. In vitro synergism of trifluorothymidine and ganciclovir against HSV-1. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011;52(2):830–833. DOI: 10.1167/iovs.10-5671

24. Wilhelmus K.R. Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD002898. Published online. DOI: 10.1002/14651858.CD002898.pub5

25. Barron B.A., Gee L., Hauck W.W., Kurinij N., Dawson C.R., Jones D.B., Wilhelmus K.R., Kaufman H.E., Sugar J., Hyndiuk R.A. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Оphthalmology. 1994;101(12):1871–1882.

26. Komoto S., Higaki S., Fukuda M., Shimomura Y. Effects of antiviral medications on herpetic epithelial keratitis in mice. Jpn. J. Ophthalmol. 2015;59(3):194–200. DOI: 10.1007/s10384-015-0375-3

27. Collum L.M., McGettrick P., Akhtar J., Lavin J., Rees P.J. Oral acyclovir (Zovirax) in herpes simplex dendritic corneal ulceration. Br J Ophthalmol. 1986;70:435–438.

28. Шилова Н.П., Байкова И.А., Курс О.В. Особенности личности пациентов с рецидивирующим простым герпесом. Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2011;2(6):108–113.

29. Wang J.C., Dahl A.A. Herpes Simplex Keratitis. Мediscape. 2016.

30. Shimomura Y. Battle with herpes for 37 years. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2015;119(3):145–166; discussion 167.

31. Hung S.O., Patterson A., Rees P.J. Pharmacokinetics of oral acyclovir (Zovirax) in the eye. Br. J. Ophthalmol. 1984;68:192–195.

32. Huynh T.H., Johnson M.W., Comer G.M., Fish D.N. Vitreous penetration of orally administered valacyclovir. Am. J. Ophthalmol. 2008;145:682–686. DOI: 10.1016/j.ajo.2007.11.016

33. Tsatsos M., MacGregor C., Athanasiadis I., Moschos M.M., Hossain P., Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents. Clin Exp Ophthalmol. 2016;44(9):824–837. DOI: 10.1111/ceo.12785

34. Van Velzen M., van de Vijver D.A., van Loenen F.B., Osterhaus A.D., Remeijer L., Verjans G.M. Acyclovir prophylaxis predisposes to antiviral resistant recurrent herpetic keratitis. J. Infect. Dis. 2013;208:1359–1365. DOI: 10.1093/infdis/jit350

35. Andrei G., Georgala A., Topalis D., Fiten P., Aoun M., Opdenakker G., Snoeck R. Heterogeneity and evolution of thymidine kinase and DNA polymerase mutants of herpes simplex virus type 1: implications for antiviral therapy. The J. of infectious diseases. 2013;207:1295–1305.DOI: 10.1093/infdis/jit019

36. Miserocchi E., Modorati G., Galli L., Rama P. Efficacy of valacyclovir vs acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease: a pilot study. Am. J. Ophthalmol. 2007;144:547–551. DOI: 10.1016/j.ajo.2007.06.001

37. Weiner G. Demystifying the Ocular Herpes Simplex Virus. EyeNet. 2013;41–46.

38. Young R.C., Hodge D.O., Liesegang T.J., Baratz K.H. Incidence, recurrence, and outcomes of herpes simplex virus eye disease in Olmsted County, Minnesota, 1976–2007: the effect of oral antiviral prophylaxis. Arch Ophthalmol. 2010;128:1178–1183. DOI: 10.1001/archophthalmol.2010.187

39. Hsiao C.H, Yeung L., Yeh L.K., Kao L.Y., Tan H.Y., Wang N.K., Lin K.K., Ma D.H. Pediatric herpes simplex virus keratitis. Cornea. 2009;28(3):249–253. DOI: 10.1097/ICO.0b013e3181839aee

40. Reddy J.C., Rapuano C.J. Current Concepts in the Management of Herpes Simplex Anterior Segment Eye Disease. C.J. Curr. Ophthalmol. Rep. 2013;1:194–203. DOI: 10.1007/s40135-013-0024-2

41. Garcia D.D., Farjo Q., Musch D.C., Sugar A. Effect of prophylactic oral acyclovir after penetrating keratoplasty for herpes simplex keratitis. Cornea. 2007;26:930–934. DOI: 10.1097/ICO.0b013e3180e79b77

42. Seitz B., Heiligenhaus A. Herpetic keratitis. Various expressions require different therapeutic approaches. Ophthalmologe. 2011;108(4):385–395; quiz 396–397. DOI:

43. 1007/s00347-011-2346-5

44. Kaufman H.E. Can we prevent recurrences of herpes infections without antiviral drugs? Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. 2002;43(5):1325–1329.

45. Bettahi I., Nesburn A.B., Yoon S., Zhang X., Mohebbi A., Sue V., Vanderberg A., Wechsler S.L., BenMohamed L. Protective immunity against ocular herpes infection and disease induced by highly immunogenic self-adjuvanting glycoprotein D lipopeptide vaccines. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007;48:4643–4653. DOI:

46. 1167/iovs.07-0356

47. Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., Махмудов Ф.Р., Сергеев О.В. Вакцины как средство специфической иммунокоррекции при герпетических инфекциях. Вопросы вирусологии. 2014;59(1):5–11.

48. Наурская Е.В., Зайцева А.Г., Кобец Н.В., Алимбарова Л.М., Баринский И.Ф. Особенности функционального состояния перитонеальных макрофагов мышей, чувствительной и устойчивой линий при интравагинальном заражении вирусом простого герпеса типа 2 и мукозальной вакцинации. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008;145(2):196–200.

49. Hu K., Malla T., Zhai Y., Dong L., Tang R. Topical Administration Is a Promising Inoculating Route versus Intramuscular Inoculation for the Nanoparticle-Carried DNA Vaccine to Prevent Corneal Infections. Ophthalmic Res. 2015;55(2):99–110. DOI: 10.1159/000441898

50. Royer D.J., Gurung H.R., Jinkins J.K., Geltz J.J., Wu J.L., Halford W.P., Carr D. J.J., Longnecker R.M. A Highly Efficacious Herpes Simplex Virus 1 Vaccine Blocks Viral Pathogenesis and Prevents Corneal Immunopathology via Humoral Immunity. J. Virol. 2016;90(11):5514–5529. DOI: 10.1128/JVI.00517-16

51. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. Инактивированная вакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999;6:98–102.

52. Sugita S., Shimizu N., Watanabe K., Mizukami M., Morio T., Sugamoto Y., Mochizuki M. Use of multiplex PCR and real-time PCR to detect human herpes virus genome in ocular fluids of patients with uveitis. Br. J. Ophthalmol. 2008;92(7):928–932. DOI: 10.1136/bjo.2007.133967

53. Wilhelmus K.R. , Gee L., Hauck W.W., Kurinij N., Dawson C.R., Jones D.B., Barron B.A., Kaufman H.E., Sugar J., Hyndiuk R.A. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmol. 1994;101(12):1883–1895; discussion 1895–1886.

54. Pleyer U., Chee S.-P. Current aspects on the management of viral uveitis in immunocompetent individuals. Clin Ophthalmol. 2015;9:1017–1028. DOI: 10.2147/OPTH.S60394

55. Heiligenhaus A., Steuhl K.P. Treatment of HSV-1 stromal keratitis with topical cyclosporin A: a pilot study. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999;237(5):435–438.

56. Rao S.N. Treatment of herpes simplex virus stromal keratitis unresponsive to topical prednisolone 1 % with topical cyclosporine 0.05 %. Am. J. Ophthalmol. 2006;141(4):771–772. DOI: 10.1016/j.ajo.2005.11.042

57. Knickelbein J.E., Hendricks R.L., Charukamnoetkanok P. Management of herpes simplex virus stromal keratitis: an evidence-based review. Surv. Ophthalmol. 2009;54(2):226–234. DOI: 10.1016/j.survophthal.2008.12.004

58. Vinores S.A., Derevjanik N.L., Shi A., Vinores M.A., Klein D.A., Whittum-Hudson J.A. Vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factorbeta (TGFbeta), and interleukin-6 (IL-6) in experimental herpes virus retinopathy: association with inflammation and viral infection. Histol. Histopathol. 2001;16(4):1061–1071. DOI: 10.14670/HH-16.1061

59. Shah A.M., Oster S.F., Freeman W.R. Viral retinitis after intravitreal triamcinolone injection in patients with predisposing medical comorbidities. Am. J. Ophthalmol. 2010;149(3):433–440. DOI: 10.1016/j.ajo.2009.10.019

60. Chang S., Weissgold D.J., Singer J.A., Sobrin L. Acute retinal necrosis after intraocular triamcinolone acetonide injection. Retin. Cases Brief. Rep. 2010;4(4):306–308. DOI: 10.1097/ICB.0b013e3181b5ee58

61. Wong R.W., Jumper J.M., McDonald H.R., Johnson R.N., Fu A., Lujan B.J., Cunningham E.T.Jr. Emerging concepts in the management of acute retinal necrosis. Postgrad Med J. 2013;89(1054):478–485. DOI: 10.1136/postgradmedj-2012-301983rep

62. Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е. Эффективность применения препарата Панавир при передних увеитах ревматической рубрики. Вестник Оренбургского государственного университета. 2011;14:235–238.

63. Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х. Герпетические заболевания глаз. Клиника. Диагностика. Лечение. Уфа: Гилем, 2016:168.

64. Гулиева М.Г. Эффективность офтальмоферона в комбинированном противовирусном лечении тяжелого стромального герпетического кератита. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2006;4:48–52.

65. Wilhelmus K.R. Therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. Cochrane Database. Syst. Rev. 2007. CD002898. DOI: 10.1002/14651858.CD002898.pub3

66. Elbadawy H.M., Gailledrat M., Desseaux C., Ponzin D., Ferrari S. Targeting Herpetic keratitis by Gene Therapy. J. of Ophthalmology. 2012; ID 594869:14. DOI: 10.1155/2012/594869

67. Каспаров А.А., Переверзина О.К., Горбовицкая Г.Е. Новое в комбинированной медикаментозной терапии (полудан + ацикловир) различных проявлений офтальмогерпеса. Офтальмологический журнал. 1991;4:196–200.

68. Майчук Ю.Ф., Казаченко М.А., Щипанова А.И., Анджелов В.О., Кричевская Г.И. Новый иммуномодулятор ликопид в лечении герпетических стромальных кератитов. Вестник. офтальмологии. 1997;4:23–26.

69. Пархоменко Т.Г., Мац А.Н. Иммунотерапия с применением аффинолейкина Лечащий Врач. 2000;8:42–44.

70. Мальханов В.Б., Шевчук Н.Е., Зайнутдинова Г.Х., Марванова З.Р. Обоснование применения циклоферона и тестостерона в терапии герпетического кератита у мужчин. Офтальмологический журнал. 2007;419(6):12–15.

71. Величко Т.В., Лебедев В.В., Катаргина Л.А., Слепова О.С. Коррекция атипичной реакции на стероидную терапию у детей c иммуновоспалительными заболеваниями. Аллергология и иммунология. 2013;(2):34–37.

72. Зайнутдинова Г.Х. Мальханов В.Б. Применение препаратов тестостерона в комплексной терапии тяжелых форм герпетического кератита у лиц мужского пола. Вестник офтальмологии. 2004;120(3):24–26.

73. Зайнутдинова Г.Х., Мальханов В.Б. Взаимосвязь гормональных и иммунологических нарушений при герпетическом кератите у мужчин. Вопросы вирусологии. 2004;(2):30–32.

74. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес: дерматологические аспекты. М.: МЕД-прессинформ, 2002.

75. Andrei G., Snoeck R. Herpes simplex virus drug-resistance: new mutations and insights. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013;26(6):551–560. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000015

76. Piret J., Boivin G. Antiviral resistance in herpes simplex virus and varicella-zoster virus infections: diagnosis and management. Curr. Opin. Infect. Dis. 2016;29(6):654–662. DOI: 10.1097/QCO.0000000000000288

77. Liang Y., Vogel J.L, Narayanan A., Peng H., Kristie T.M. Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks α-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency.

78. Manuscript in review. 2009. DOI: 10.1038/nm.2051

79. Kristie T.M., Liang Y., Vogel J.L. Control of alpha-herpesvirus IE gene expression by HCF-1 coupled chromatin modification activities. Biochim. Biophys. Acta. 2010;1799(3–4):257–265. doi: 10.1016/j.bbagrm.2009.08.003

80. Park P.J., Antoine T.E., Farooq A.V., Valyi-Nagy T., Shukla D. An investigative peptide-acyclovir combination to control herpes simplex virus type 1 ocular infection. Investig Ophthalmol. Vis. Sc. 2013;54(9):6373–6381. DOI: 10.1167/iovs.13-12832

81. Jaishankar D., Buhrman J.S., Valyi-Nagy T., Gemeinhart R.A., Shukla D. Extended release of an anti-heparan sulfate peptide from a contact lens suppresses corneal herpes simplex virus-1 infection. Investig Ophthalmol. Vis. Sci. 2016;57(1):169–180. DOI: 10.1167/iovs.15-18365

82. Yadavalli T., Agelidis A., Jaishankar D., Mangano K., Thakkar N., Penmetcha K., Shukla D. Targeting herpes simplex virus-1 gD by a DNA aptamer can Be an effective new strategy to curb viral infection. Mol. Ther Nucleic. Acids. 2017;9:365–378. DOI: 10.1016/j.omtn.2017.10.009

83. Agelidis A.M., Hadigal S.R., Jaishankar D., Shukla D. Viral activation of heparanase drives pathogenesis of herpes simplex virus-1. Cell Rep. 2017;20(2):439–450. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.041

84. Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M., Doudna J.A., Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012;337(6096):816–821. DOI: 10.1126/science.1225829

85. van Diemen F.R., Kruse E.M., Hooykaas M.J., Bruggeling C.E., Schürch A.C., van Ham P.M, Imhof S.M., Nijhuis M., Wiertz E.J., Lebbink R.J. CRISPR/Cas9-Mediated genome editing of herpesviruses limits productive and latent infections. PLoS Pathog. 2016;12(6):Article e1005701. DOI: 10.1371/journal.ppat.1005701

86. Mulik S., Xu J., Reddy P.B., Rajasagi N.K., Gimenez F., Sharma S., Lu P.Y., Rouse B.T. Role of miR-132 in angiogenesis after ocular infection with herpes simplex virus. Am J. Pathol. 2012;181(2):525–534. DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.04.014

87. Sharma S., Mulik S. , Kumar N., Suryawanshi A., Rouse B.T. An anti-inflammatory role of VEGFR2/Src kinase inhibitor in herpes simplex virus 1-induced immunopathology. J. Virol. 2011;85(12):5995–6007. doi: 10.1128/JVI.00034-11

88. Gimenez F., Mulik S. , Veiga-Parga T. , Bhela S., Rouse B.T. Robo 4 counteracts angiogenesis in herpetic stromal keratitis. PLoS One. 2015;10(12): Article e0141925.

89. DOI: 10.1371/journal.pone.0141925