Рецептор VEGF-R1/Flt-1 как характеристика ангиогенного фенотипа увеальной меланомы

Благодаря появившимся новым фундаментальным данным наши представления о роли ангиогенеза и его молекулярных участниках изменились. Расшифрованы молекулярно-генетические механизмы активации сигнальных путей пролиферации, малигнизации, подавления апоптоза опухолевых клеток, осуществляемые посредством взаимодействия молекулы VEGF с ее рецепторами. Сменилась доктрина ангиогенеза. Ангиогенез стали рассматривать в аспекте механизма повышения анаплазии, ускорения пролиферации, формирования клона стволовых опухолевых клеток, высокорезистентных к химиотерапии и лучевой терапии, с высоким потенциалом к метастазированию. Настало время для пересмотра роли отдельных биологических маркеров ангиогенеза в контекcте их пригодности в прогнозировании исхода заболевания и оценки в качестве потенциальной мишени для таргетной терапии. В этом аспекте увеальная меланома (УМ) как модель чрезвычайно агрессивной злокачественной опухоли, использующей свой ангиогенный фенотип для ускорения гематогенного метастазирования, привлекает особый интерес. В качестве одной из характеристик ангиогенного фенотипа служит рецептор VEGF-R1/Flt-1.

Цель работы: изучить экспрессию рецептора VEGF-R1/Flt-1 как характеристику ангиогенного фенотипа УМ в корреляции с ее клинико-морфологическими показателями и исходом заболевания.

Материал и методы. Авторы провели ретроспективное исследование на 98 архивных парафиновых блоках глаз пациентов с УМ. Выявлены следующие общие закономерности экспрессии Flt в клетках УМ: Базовая экспрессия имеет место при самых маленьких опухолевых пролифератах УМ (Т1). Причем гиперэкспрессия (ИГХ-градация III) Flt в ядре (39,7 %) и цитоплазме (36,3 %) имела место у каждого третьего пациента с УМ в стадии Т1. Пик рецепции по максимальному среднему, процент позитивных клеток (Ммах ср. ± м) и усредненной клеточной ИГХ-градации экспрессии зафиксирован на стадии T2, после этого происходил медленный спад до стадии T4. Число гиперэкспрессирующих Flt в ядре и цитоплазме клеток УМ возрастало в 2 раза (75,3 %) к стадии Т2. Пик ядерной экспрессии Flt по количеству иммунопозитивных клеток зафиксирован также на стадии Т2. Авторы пришли к выводу, что экспрессия VEGF-R1/Flt-1 является очень важной характеристикой ангиогенного фенотипа УМ. В подавляющем большинстве УМ имеет место экспрессия рецептора VEGF-R1/Flt-1 в ядре и цитоплазме опухолевых клеток. Выявленные корреляционные связи показателей экспрессии VEGF-R1/Flt-1 с объемом и гистологическим типом опухоли, стадией заболевания и метастазированием позволяют им считать Flt-1 важным показателем, ассоциированным с патогенезом и прогнозом увеальной меланомы и потенциальной мишенью для таргетной терапии. Прогностически неблагоприятным фактором в аспекте прогноза риска развития метастазов следует считать индекс соотношения Flt C/Flt N ≥ 3.

1. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы. В кн.: Канцерогенез. Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000.

2. Holmes K., Roberts O.L., Thomas A.M., Cross M.J. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal. journal. 2007;19(10):2003–2012. DOI: 10.1016/j.cellsig.2007.05.013

3. Stuttfeld E., Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life. 2009;61(9):915–922. DOI: 10.1002/iub.234

4. Gabrilove J.L. Angiogenic growth factors: Autocrine and paracrine regulation of survival in hematologic malignancies. Oncologist. 2001;6(Suppl. S5):4–7. DOI: 10.1634/theoncologist.6-suppl_5-4

5. Li B., Xiu R. Angiogenesis: From molecular mechanisms to translational implications. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2013;54(4):345–355. DOI: 10.3233/CH-121647

6. Cébe-Suarez S., Zehnder-Fjällman A., Ballmer-Hofer K. The role of VEGF receptors in angiogenesis; complex partnerships Cell Mol Life Sci. 2006;63(5):601–615. DOI: 10.1007/s00018-005-5426-3

7. Dvorak A.M., Feng D. The vesiculo-vacuolar organelle: a new endothelial cell permeability organelle. J. Histochem. Cytochem. 2001;49(4):419–432. DOI: 10.1177/002215540104900401

8. Esser S., Wolburg K., Wolburg H., Breier G., Kurzchalia T., Risau W. Vascular endothelial growth factor induces endothelial fenestrations in vitro. J. Cell Biol. 1998;140(4):947–959. DOI: 10.1083/jcb.140.4.947

9. Roberts W.G., Palade G.E. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor. J. Cell Sci. 1995;108(Pt 6):2369–2379.

10. Hanks S.K., Quinn A.M., Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains. Science. 1988;241(4861):42–52. DOI: 10.1126/science.3291115

11. Dengjel J., Kratchmarova I., Blagoev B. Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics. Mol Biosyst. 2009;5(10):1112–1121. DOI: 10.1039/ b909534a

12. Hoeben A., Landuyt B., Highley M.S., Wildiers H., Van Oosterom A.T., De Bruijn E.A. Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis Pharmacological Reviews. 2004;56(4):549–580. DOI: 10.1124/pr.56.4.3

13. Garg G., Finger P.T., Kivelä T.T., Simpson E.R., Gallie B.L., Saakyan S. Patients presenting with metastases: stage IV uveal melanoma, an international study..Br J Ophthalmol. 2021;0:1–8. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-317949

14. Brierley J., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. (eds.) TNM classification of malignant tumours, Eighth edition edn. Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc; 2017. 272 p. ISBN: 978-1-119-26357-9

15. Heegaard S., Jensen O.A., Prause J.U. Immunohistochemical diagnosis of malignant melanoma of the conjunctiva and uvea: comparison of the novel antibody against melan-A with S100 protein and HMB-45. Melanoma Res. 2000;10(4):350–354. DOI: 10.1097/00008390-200008000-00006

16. Dabbs D.J. Diagnostic immunohistochemistry. 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia. 2002. 641 p. ISBN: 9780323551601

17. Fan F., Wey J.S., McCarty M.F., Belcheva A., Liu W. Expression and function of vascular endothelial growth factor receptor-1 on human colorectal cancer cells. Oncogene. 2005;24(16):2647–2653. DOI: 10.1038/sj.onc.1208246

18. Vincent L. Fetal stromal-dependent paracrine and intracrine vascular endothelial growth factor-a/vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes proliferation and motility of human primary myeloma cells. Cancer Res. 2005;65(8):3185–3192. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3598

19. Тырсина Е.Г. VEGF-R1 как потенциальная молекулярная мишень для противоопухолевой терапии. Доклады Академии Наук. (Биохимия, биофизика, молекулярная биология). 2018;478(2):236–239.

20. Lee T.H. Vascular Endothelial Growth Factor Mediates Intracrine Survival in Human Breast Carcinoma Cells through Internally Expressed VEGFR1/FLT1. PLoS Med. 2007;4(6):1001–1016. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040186

21. Van Limbergen E.J., Zabrocki P., Porcu M., Hauben E., Cools J., Nuyts S. FLT1 kinase is a mediator of radioresistance and survival in head and neck squamous cell carcinoma. Acta Oncol. 2004;53(5):637–645. DOI: 10.3109/0284186X.2013.835493

22. Bhattacharya R., Xiang-Cang Ye, Rui Wang, Xia Ling, McManus M., Fan Fan, et al. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells. Cancer Res. 2016;76(10):3014–3024. DOI: 10.1158/00085472.CAN-15-1605

23. Tran J., Rak J., Sheehan C., Saibil S.D., LaCasse E., Korneluk R.G. Marked induction of the IAP family antiapoptotic proteins survivin and XIAP by VEGF in vascular endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999;264:781–788. DOI: 10.1006/bbrc.1999.1589

24. Wey J.S., Fan F., Gray M.J., Bauer T.W., McCarty M.F., Somcio R. Vascular endothelial growth factor receptor-1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines Cancer. 2005;104(2):427–438. DOI: 10.1002/cncr.21145

25. Owen L.A., Uehara H., Cahoon J. Morpholino-mediated increase in soluble Flt-1 expression results in decreased ocular and tumor neovascularization. PLoS One. 2012;7(3):e33576. DOI: 10.1371/journal.pone.0033576