Клинико-генетические корреляции при наследственных заболеваниях сетчатки с мутациями в гене ABCA4 у пациентов российской популяции

Цель исследования: изучить клинико-генетические корреляции у пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки с мутациями в гене ABCA4 в Российской Федерации.

Пациенты и методы. В исследование включен 21 пациент из российской популяции в возрасте от 7 лет до 51 года (средний возраст 20 ± 11 лет) с остротой зрения при максимально возможной коррекции от 0,02 до 0,6 (0,14 ± 0,11) с ABCA4-ассоциированной патологией сетчатки, верифицированной молекулярно-генетическими методами. Всем пациентам были выполнены стандартное офтальмологическое обследование и фотофиксация, спектральная оптическая когерентная томография и аутофлюоресценция глазного дна (СОКТ), зарегистрирована максимальная электроретинограмма (ЭРГ), высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц и макулярная хроматическая ЭРГ на красный стимул. При молекулярно-генетическом исследовании использованы секвенирование последнего поколения (NGS) и прямое секвенирование по Сэнгеру.

Результаты. При ABCA4-ассоциированной болезни Штаргардта генотип из «частых» мутаций [p.L541P, p.A1038V] установлен у 9 пациентов, из них в двух случаях он сочетался с еще одной «частой» мутацией p.G1961E. При генотипе [p.L541P, p.A1038V] у 4 пациентов был выявлен «тяжелый» фенотип болезни Штаргардта 1-го типа (STGD1). У одного из пациентов с этими мутациями в гомозиготном состоянии выявлена ABCA4-ассоциированная колбочко-палочковая дистрофия сетчатки (CORD3), клинически схожая с вторичной дистрофией сетчатки. Для пациентов при сочетании мутаций p.L541P, p.A1038V и p.G1961E установлена легкая степень заболевания. При мутации p.R653C в гомозиготном состоянии выявлен пигментный ретинит (RP19). Данные клинической картины и аутофлюоресценции были полиморфны у всех обследованных.

Выводы. Исследование с использованием офтальмологических, молекулярно-генетических и инструментальных методов позволяет, во-первых, расширить спектр клинических признаков наследственной патологии органа зрения, обусловленной мутациями в гене АВСА4, во-вторых, расширить спектр мутаций данного гена для пациентов Российской Федерации, в-третьих, изучить клинико-генетические корреляции.

1. Allikmets R., Singh N., Sun H. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15:236–246. DOI: 10.1038/ng0397-236

2. Gerber S., Rozet J.M., van de Pol T.J. Complete exon-intron structure of the retinaspecific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease. Genomics. 1998;15;48(1):139–142. DOI: 10.1006/geno.1997.5164

3. Sun H., Smallwood P.M. Nathans J. Biochemical defects in ABCR protein variants associated with human retinopathies. Nat Genet. 2000. Oct;26(2):242–246. DOI: 10.1038/79994

4. Schulz H.L., Grassmann F., Kellner U., Spital G., Rüther K., Jägle H., Hufendiek K., Rating Ph., Huchzermeyer C., Baier M.J., Weber B.H.F., Stöhr H. Mutation Spectrum of the ABCA4 Gene in 335 Stargardt Disease Patients From a Multicenter German Cohort—Impact of Selected Deep Intronic Variants and Common SNPs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):394–403. DOI: 10.1167/iovs.16-19936

5. Stargardt K. Ueber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges. Albrecht von Graefes Arch Klin Exp Ophthal. 1909;71:534–549.

6. Зольникова И.В, Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение. Клиницист. 2010;1:29–33.

7. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная электроретинография в диагностике дистрофии Штаргардта. Вестник офтальмологии. 2009;125(1):41–46.

8. van Driel M.A., Maugeri A, Klevering BJ, Hoyng CB, Cremers FP. ABCR unites what ophthalmologists divide(s). Ophthalmic Genet. 1998;19(3):117–122. DOI: 10.1076/opge.19.3.117.2187

9. Zolnikova I.V., Strelnikov V.V., Skvortsova N.A., Alexander S., Tanas А.S., Barh D., Rogatina E.V., Egorova I.V., Levina D.V., Demenkova O.N., Prikaziuk E.G., Ivanova M.E. Stargardt disease-associated mutation spectrum of a Russian Federation cohort. Eur J Med Genet. 2017;60(2):140–147. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.12.002

10. Зольникова И.В., Иванова M.E., Стрельников В.В. Спектр мутаций при ABCA4-ассоциированной болезни Штаргардта в российской популяции. Российская педиатрическая офтальмология. 2016;1:14–22.

11. Cremers F.P., van de Pol D.J., van Driel M., den Hollander A.I., van Haren F.J., Knoers N.V., Tijmes N., Bergen A.A, Rohrschneider K, Blankenagel A, Pinckers AJ, Deutman AF, Hoyng CB. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum. Mol.Genet. 1998;7:355–362. DOI: 10.1093/hmg/7.3.355

12. Martínez-Mir A., Paloma E., Allikmets R.. Ayuso C., del Río T., Dean M., Vilageliu L., Gonzàlez-Duarte R., Balcells S. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR. Nat Genet. 1998;18(1):11–12. DOI: 10.1038/ng0198-11

13. Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., Rivera A., Weber B.H. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa Klin. Monbl. Augenheilkd. 2002;219(8):590–596. DOI: 10.1055/s-2002-34425

14. Kitiratschky V.B.D., Grau T., Bernd A., Zrenner E., Jägle H., Renner A.B., Kellner U., Rudolph G., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Schaich S., Kohl S., Wissinger B. ABCA4gene analysis in patients with autosomal recessive cone and cone rod dystrophies. Eur J Hum Genet. 2008;16(7):812–819. DOI: 10.1038/ejhg.2008.23

15. Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N., Allikmets R., Hutchinson A., Li Y., Lupski J.R., Leppert M., Dean M. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Am J Hum Genet. 1999;64(2):422–434. DOI: 10.1086/302251

16. Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017;101:25–30. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-308823

17. Rozet J.M., Gerber S., Souied E., Perrault I., Châtelin S., Ghazi I., Leowski C., Dufier J.L., Munnich A., Kaplan J. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies. Eur J Hum Genet. 1998 May-Jun;6(3):291–295. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200221

18. Jespersgaard C., Fang M., Bertelsen M., Dang X, Jensen H, Chen Y, Bech N, Dai L, Rosenberg T., Zhang J., Møller L.B., Tümer Z., Brøndum-Nielsen K., Grønskov K. Molecular genetic analysis using targeted NGS analysis of 677 individuals with retinal dystrophy. Sci Rep. 2019;9(1):1219. DOI: 10.1038/s41598-018-38007-2

19. Garces F., Jiang K., Molday L.L., Stöhr H., Weber B.H., Lyons C.J., Maberley D., Molday R.S. Correlating the Expression and Functional Activity of ABCA4 Disease Variants With the Phenotype of Patients With Stargardt Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018:59(6):2305–2315. DOI: 10.1167/iovs.17-23364.

20. Ścieżyńska A., Oziębło D., Ambroziak A.M., Korwin M., Szulborski K., Krawczyński M., Stawiński P., Szaflik J., Szaflik J.P., Płoski R., Ołdak M. Nextgeneration sequencing of ABCA4: High frequency of complex alleles and novel mutations in patients with retinal dystrophies from Central Europe. Exp Eye Res. 2016;145:93–99. DOI: 10.1016/j.exer.2015.11.011

21. Zhang N., Tsybovsky Y., Kolesnikov A.V., Rozanowska M., Swider M., Schwartz S.B., Stone E.M., Palczewska G., Maeda A., Kefalov V.J., Jacobson S.G., Cideciyan A.V., Palczewski K. Protein misfolding and the pathogenesis of ABCA4-associated retinal degenerations. Hum Mol Genet. 2015;24(11):3220–3237. DOI: 10.1093/hmg/ddv073

22. Cella W., Greenstein V.C., Zernant-Rajang J., Smith T.R., Barile G., Allikmets R., Stephen Tsang S.T. G1961E mutant allele in the Stargardt disease gene ABCA4 causes bull’s eye maculopathy. Exp Eye Res. 2009;89:16–24. DOI: 10.1016/j. exer.2009.02.001

23. Testa F., Rossi S., Sodi A., Passerini I., Di Iorio V., Della Corte M., Banfi S., Surace E.M., Menchini U., Auricchio A., Simonelli F. Correlation between photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;8:4409–4415. DOI: 10.1167/ iovs.11-8201

24. Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., Moore A.T., Michaelides M., Pei-Wen Chiang J., Holder G., Webster A.R. Phenotype and Progression of Retinal Degeneration Associated With Nullizigosity of ABCA4. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(11):4668–4678. DOI: 10.1167/iovs.16-19829

25. Lee W., Schuerch K., Zernant J., Collison F.T., Bearelly S., Fishman G.A., Tsang S.H., Sparrow J.R. Genotypic spectrum and phenotype correlations of ABCA4-associated disease in patients of south Asian descent. Eur J Hum Genet. 2017;25(6):735–743. DOI: 10.1038/ejhg.2017.13

26. Zernant J., Schubert C., Im K.M., Burke T., Brown C.M., Fishman G.A., Tsang S.H., Gouras P., Dean M., Allikmets R. Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:8479–8487. DOI: 10.1167/iovs.11-8182

27. Zernant J., Lee W., Collison F.T. Fishman G.A., Sergeev Y.V., Schuerch K., Sparrow J.R., Tsang S.H., Allikmets R. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404–412. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104540

28. Riveiro-Alvarez R., Lopez-Martinez M.A., Zernant J., Aguirre-Lamban J., Cantalapiedra D., Avila-Fernandez A., Gimenez A., Lopez-Molina M.I., Garcia-Sandoval B., Blanco-Kelly F., Corton M., Tatu S., Fernandez-San Jose P., Trujillo-Tiebas M.J., Ramos C., Allikmets R., Ayuso C. Outcome of ABCA4 disease-associated alleles in autosomal recessive Retinal Dystrophies: Retrospective analysis in 420 Spanish families. Ophthalmology. 2013;120(11):2332–2337. DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.04.002

29. Maugeri A., Klevering B.J., Rohrschneider K., Blankenagel A., Brunner H.G., Deutman A.F., Hoyng C.B., Cremers F.P. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet. 2000 Oct;67(4):960–966. DOI: 10.1086/303079

30. Wiszniewski W., Zaremba C.M., Yatsenko A.N., Jamrich M., Wensel T.G., Lewis R.A., Lupski J.R. ABCA4 mutations causing mislocalization are found frequently in patients with severe retinal dystrophies. Hum Mol Genet. 2005;14:2769–2778. DOI: 10.1093/hmg/ddi310