Особенности состава цитокинов различного биологического действия у пациентов с увеальной меланомой: локальные изменения в слезной жидкости. Часть 1

Цель: провести расширенный анализ цитокинового статуса и его роли в воспалительных процессах при увеальной меланоме на основании мультиплексного анализа слезной жидкости.

Пациенты и методы. Иммунологические исследования сыворотки крови и слезной жидкости выполнены у 80 пациентов с увеальной меланомой и 38 здоровых доноров (группа контроля), средний возраст — 53,7 ± 12,2 года. В 1-ю группу вошли 32 пациента с меланомой хориоидеи малых размеров (T1NoMo), 2-ю группу составили 26 пациентов cо средними размерами образования (T2NoMo), 3-я группа — 22 пациента с большими размерами опухоли (Т3NoMo). Методом мультиплексного анализа на платформе хMAP в программе Luminex xPONENT 3.1 с помощью наборов 47 plex (ProcartaPlex, eBioscience, Австрия) в слезной жидкости определяли содержание цитокинов.

Результаты. В слезной жидкости больного и парного глаза определено увеличение провоспалительных (IL-1α, IL-2, IL-6, IL-17A, IL-18, TNF-α, MCP-1, MIP-1α, RANTES, GRO-α, IL-8, IP-10), противовоспалительных (IL-1RA, IL-4, IL-10, IL-5, TGF-1β), пролиферативных (FGF-2, HGF, IL-15, PDGF-BB, Eotaxin), проопухолевых (NGF-β, IL-7), противоопухолевого (IL-21), ангиогенных (VEGF-A, SDF-1α) цитокинов при начальной стадии увеальной меланомы по сравнению с группой контроля, p < 0,05.

Заключение. В ответ на манифестацию и рост увеальной меланомы вырабатывается множество хемоаттрактантных медиаторов, в том числе провоспалительного и ангиогенного действия, способствующих прогрессированию опухоли и влияющих на иммунный ответ организма. Исследование слезной жидкости доказало наличие дисбаланса локального иммунитета не только больного, но и парного здорового глаза. Исследование цитокинов ведет к более глубокому пониманию патофизиологии канцерогенеза и может способствовать разработке приемов таргетной терапии для ингибирования опухолевого роста.

1. Саакян С.В., Балацкая Н.В., Катаргина Л.А., Куликова И.Г., Мякошина Е.Б. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при увеальной меланоме. Медицинская иммунология. 2019;21(4):765–772. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-4-765-772

2. Кричевская Г.И., Слепова О.С., Саакян С.В., Мякошина Е.Б. Влияние герпесвирусных инфекций на уровень сывороточного интерферона-альфа и интерферона-гамма у пациентов с начальной меланомой хориоидеи. Российский офтальмологический журнал. 2014;7(2):28–31.

3. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002;1(1):9–16.

4. Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Лазутова А.А. Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии. Медицинская иммунология. 2020;22(2):301–310. DOI: 10.15789/1563-0625-LAS-1802

5. Егорова Э.В., Иошин И.Э., Толчинская А.И., Власова Т.И. Иммунологические методы прогноза в хирургии осложненных катаракт. Офтальмохирургия. 1997;3:25–32.

6. Nagarkatti-Gude N., Bronkhorst I.H., van Duinen S.G., Luyten G.P., Jager M.J. Cytokines and chemokines in the vitreous fluid of eyes with uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:6748–6755. DOI: 10.1167/iovs.12-10123.

7. Franco R., Botti G., Mascolo M., Loquercio G., Liguori G., Ilardi G., Losito S., Mura A.L., Calemma R., Ierano C., Bryce J., D’Alterio C., Scalaet S. CXCR4-CXCL12 and VEGF correlate to uveal melanoma progression. Frontiers in bioscience (Elite edition). 2010;2:13–21. DOI: 10.2741/e60

8. Лихванцева В.Г., Слепова О.С., Бровкина А.Ф. Кинетика продукции иммунорегуляторных пептидов цитокинового ряда у больных с различными стадиями увеальной меланомы. Медицинская иммунология. 1999;1(3–4):39–40.

9. Карагодин В.П., Мельниченко А.А., Орехов А.Н. Белки-хемокины: роль в канцерогенезе и воспалении. Патогенез. 2015;13(4):28–33.

10. Клинические рекомендации «Увеальная меланома», 2020. https://oncology-association.ru/files/newclinical-guidelines/uvealnaja_melanoma.pdf

11. Амирян А.Г., Саакян С.В. Факторы прогноза увеальной меланомы. Вестник офтальмологии. 2015;1:90–94. DOI: 10.17116/oftalma2015131190-94

12. Мякошина Е.Б., Саакян С.В. Оптическая когерентная томография в диагностике начальной меланомы хориоидеи. Вестник офтальмологии. 2020;136(1):56–64. DOI: 10.17116/oftalma202013601156

13. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):436–444. DOI: 10.1038/nature07205

14. Trinchieri G. Cancer and inflammation: an old intuition with rapidly evolving new concepts. Annu Rev Immunol. 2012;30:677–706. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-075008

15. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., Bramley A.H., Vincent L., Costa C., Mac-Donald D.D., Jin D.K., Shido K., Kerns S.A., Zhu Z., Hicklin D., Wu Y., Port J.L., Altorki N., Port E.R., Ruggero D., Shmelkov S.V.,Jensen K.K., Rafii S., Lyden D. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the premetastatic niche. Nature. 2005;438(7069):820–827. DOI: 10.1038/nature04186.8

16. Nguyen D.X., Bos P.D., Massague J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):274–284. DOI: 10.1038/nrc2622

17. Аronow M.E., Topham A.K., Singh A.D. Uveal Melanoma: 5-Year Update on Incidence, Treatment, and Survival (SEER 1973-2013). Ocul Oncol Pathol. 2018;4(3):145–151. DOI: 10.1159/000480640

18. Dunavoelgyi R., Funk M., Sacu S., Georgopoulos M., Zlabinger G., Zehetmayer M., Schmidt-Erfurth U. Intraocular activation of angiogenic and inflammatory pathways in uveal melanoma. Retina. 2012;32:1373–1384. DOI: 10.1097/IAE.0b013e318239e299

19. Vanky F., Nagy N., Hising C., Sjovall K., Larson B., Klein E. Human ex vivo carcinoma cells produce transforming growth factor beta and thereby can inhibit lymphocyte functions in vitro. Cancer Immunol Immunother. 1997;43:317–323.

20. Cao Y., Cao R., Hedlund E.M. R Regulation of tumor angiogenesis and metastasis by FGF and PDGF signaling pathways. J Mol Med (Berl). 2008;86:785–789. DOI: 10.1007/s00109-008-0337-z

21. Ma D., Neiderkorn J.Y. Role of epidermal growth factor receptor in the metastasis of intraocular melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:1067–1075.

22. Crosby M.B., Yang H., Gao W., Zhang L., Grossniklaus H.E. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels correlate with number and location of micrometastases in a murine model of uveal melanoma. British Journal of Ophthalmology. 2011;95:112–117. DOI: 10.1136/bjo.2010.182402