Грибковый кератит. Часть 2. Диагностика и лечение

Проблема диагностики и лечения грибковых кератитов (ГК) стоит очень остро. Часто из-за медленного развития клинических проявлений и отсутствия выраженных патогномоничных признаков этого заболевания характерно позднее начало введения адекватной этиотропной терапии. Зачастую это приводит к развитию крупных дефектов роговицы, требующих хирургического вмешательства. Методы диагностики разделяются на инвазивные и неинвазивные. К инвазивным методикам можно отнести исследование соскоба с поверхности роговицы из места изъязвления, биоптата стромы роговицы или влаги передней камеры с помощью микроскопического, культурального метода или полимеразной цепной реакции (ПЦР). К неинвазивным методикам относятся конфокальная микроскопия и оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза, которые позволяют динамически отслеживать течение патологического процесса и ответ на проводимую терапию. Перспективными методиками также являются обнаружение (1,3)-β-D-глюканов в слезе, возбудителя с помощью MALDI-TOF MS. «Золотым стандартом» лечения ГК в мире является местное применение 5 % Натамицина (одобрен FDA, однако в России недоступен). Широкое применение имеют Флуконазол, Вориконазол и Амфотерицин Б, доступные в России, но их местное применение возможно только в формате off label. При наличии гипопиона или увеличении размера и глубины инфильтрата, несмотря на проводимое лечение, требуется немедленное проведение хирургического лечения для сохранения целостности глазного яблока. К такому лечению относятся сквозная кератопластика, передняя послойная кератопластика, трансплантация амниотической мембраны, наложение конъюнктивальных лоскутов, проведение кросслинкинга роговичного коллагена (с недоказанной эффективностью) и применение аргонового лазера. Перспективным методом лечения ГК может стать применение квантовых точек Ag(10 %):InP/ZnS MPA в качестве монотерапии либо в составе биоконъюгата с известными противогрибковыми препаратами.

1. Dalmon C, Porco TC, Lietman TM, Prajna NV, Prajna L, Das MR, Kumar JA, Mascarenhas J, Margolis TP, Whitcher JP, Jeng BH, Keenan JD, Chan MF, McLeod SD, Acharya NR. The clinical differentiation of bacterial and fungal keratitis: a photographic survey. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Apr 2;53(4):1787–1791. doi: 10.1167/iovs.11-8478.

2. Thomas PA, Kaliamurthy J. Mycotic keratitis: epidemiology, diagnosis and management. Clin Microbiol Infect. 2013 Mar;19(3):210–220. doi: 10.1111/14690691.12126.

3. Sharma S, Kunimoto DY, Gopinathan U, Athmanathan S, Garg P, Rao GN. Evaluation of corneal scraping smear examination methods in the diagnosis of bacterial and fungal keratitis: a survey of eight years of laboratory experience. Cornea. 2002 Oct;21(7):643–647. doi: 10.1097/00003226-200210000-00002.

4. Bharathi MJ, Ramakrishnan R, Meenakshi R, Mittal S, Shivakumar C, Srinivasan M. Microbiological diagnosis of infective keratitis: comparative evaluation of direct microscopy and culture results. Br J Ophthalmol. 2006 Oct;90(10):1271–1276. doi: 10.1136/bjo.2006.096230.

5. Alfonso EC. Genotypic identification of Fusarium species from ocular sources: comparison to morphologic classification and antifungal sensitivity testing (an AOS thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2008;106:227–239.

6. Thomas PA. Current perspectives on ophthalmic mycoses. Clin Microbiol Rev. 2003 Oct;16(4):730–797. doi: 10.1128/CMR.16.4.730-797.2003.

7. Ferrer C, Alió JL. Evaluation of molecular diagnosis in fungal keratitis. Ten years of experience. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2011 Feb 23;1(1):15–22. doi: 10.1007/s12348-011-0019-9.

8. Vengayil S, Panda A, Satpathy G, Nayak N, Ghose S, Patanaik D, Khokhar S. Polymerase chain reaction-guided diagnosis of mycotic keratitis: a prospective evaluation of its efficacy and limitations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jan;50(1):152–156. doi: 10.1167/iovs.07-1283.

9. Kim E, Chidambaram JD, Srinivasan M, Lalitha P, Wee D, Lietman TM, Whitcher JP, Van Gelder RN. Prospective comparison of microbial culture and polymerase chain reaction in the diagnosis of corneal ulcer. Am J Ophthalmol. 2008 Nov;146(5):714–723, 723.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2008.06.009.

10. Hoffman JJ, Dart JKG, De SK, Carnt N, Cleary G, Hau S. Comparison of culture, confocal microscopy and PCR in routine hospital use for microbial keratitis diagnosis. Eye (Lond). 2022 Nov;36(11):2172–2178. doi: 10.1038/s41433-021-01812-7.

11. Chidambaram JD, Prajna NV, Larke N, Macleod D, Srikanthi P, Lanjewar S, Shah M, Lalitha P, Elakkiya S, Burton MJ. In vivo confocal microscopy appearance of Fusarium and Aspergillus species in fungal keratitis. Br J Ophthalmol. 2017 Aug;101(8):1119–1123. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-309656.

12. Brasnu E, Bourcier T, Dupas B, Degorge S, Rodallec T, Laroche L, Borderie V, Baudouin C. In vivo confocal microscopy in fungal keratitis. Br J Ophthalmol. 2007 May;91(5):588–591. doi: 10.1136/bjo.2006.107243.

13. Скрябина Е.В., Астахов Ю.С., Коненкова Я.С., Касымов Ф.О., Зумбулидзе Н.Г., Варганова Т.С., Петухов В.П., Пиргунова А.А., Масян Я., Климко Н.Н., Богомолова Т.С., Десятик Е.А. Диагностика и лечение грибкового кератита. Часть I. Офтальмологические ведомости. 2018;11(3):63–73. doi: 10.17816/OV11363-73.

14. Hixson A, Blanc S, Sowka J. Monitoring keratitis resolution with optical coherence tomography. Optom Vis Sci. 2014 Apr;91(4 Suppl 1):S40–45. doi: 10.1097/OPX.0000000000000189.

15. Soliman W, Fathalla AM, El-Sebaity DM, Al-Hussaini AK. Spectral domain anterior segment optical coherence tomography in microbial keratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013 Feb;251(2):549–553. doi: 10.1007/s00417-012-2086-5.

16. Takezawa Y, Suzuki T, Shiraishi A. Observation of Retrocorneal Plaques in Patients With Infectious Keratitis Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Cornea. 2017 Oct;36(10):1237–1242. doi: 10.1097/ICO.0000000000001286.

17. Kaji Y, Hiraoka T, Oshika T. Increased level of (1,3)-beta-D-glucan in tear fluid of mycotic keratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 Jul;247(7):989–992. doi: 10.1007/s00417-008-1032-z.

18. Iwanaga S. Biochemical principle of Limulus test for detecting bacterial endotoxins. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2007 May;83(4):110–119. doi: 10.2183/pjab.83.110.

19. Atalay A, Koc AN, Suel A, Sav H, Demir G, Elmali F, Cakir N, Seyedmousavi S. Conventional Morphology Versus PCR Sequencing, rep-PCR, and MALDI-TOFMS for Identification of Clinical Aspergillus Isolates Collected Over a 2-Year Period in a University Hospital at Kayseri, Turkey. J Clin Lab Anal. 2016 Sep;30(5):745–750. doi: 10.1002/jcla.21932.

20. Шиловских О.В., Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Куликов А.Н., Демченко Н.С., Ткаченко К.А., Бейкин Я.Б., Розанова С.М., Кырф М.В. Современные технологии микробиологических исследований в офтальмологии. Офтальмохирургия. 2023;1:97–102. doi: 10.25276/0235-4160-2023-1-97-102.

21. Ghosh AK, Thammasudjarit R, Jongkhajornpong P, Attia J, Thakkinstian A. Deep Learning for Discrimination Between Fungal Keratitis and Bacterial Keratitis: DeepKeratitis. Cornea. 2022 May 1;41(5):616–622. doi: 10.1097/ICO.0000000000002830.

22. Самойлов А.Н., Давлетшина Н.И. Анализ этиологии и антимикробной чувствительности возбудителей грибковых кератитов в серии клинических случаев. Офтальмохирургия. 2020;1:71–76. doi: 10.25276/0235-4160-2020-1-71-76.

23. Srinivasan M, Upadhyay MP, Priyadarsini B, Mahalakshmi R, Whitcher JP. Corneal ulceration in south-east Asia III: prevention of fungal keratitis at the village level in south India using topical antibiotics. Br J Ophthalmol. 2006 Dec;90(12):1472–1475. doi: 10.1136/bjo.2006.103028.

24. Обрубов А.С., Бельская К.И. Фармакотерапия грибковых кератитов (обзор литературы) Офтальмохирургия. 2018;1;98–102. doi: 10.25276/0235-41602018-1-98-102.

25. Ong HS, Fung SSM, Macleod D, Dart JKG, Tuft SJ, Burton MJ. Altered Patterns of Fungal Keratitis at a London Ophthalmic Referral Hospital: An Eight-Year Retrospective Observational Study. Am J Ophthalmol. 2016 Aug;168:227–236. doi: 10.1016/j.ajo.2016.05.021.

26. Arora R, Gupta D, Goyal J, Kaur R. Voriconazole versus natamycin as primary treatment in fungal corneal ulcers. Clin Exp Ophthalmol. 2011 Jul;39(5):434–440. doi: 10.1111/j.1442-9071.2010.02473.x.

27. Kaur IP, Rana C, Singh H. Development of effective ocular preparations of antifungal agents. J Ocul Pharmacol Ther. 2008 Oct;24(5):481–493. doi: 10.1089/jop.2008.0031.

28. Давлетшина Н.И., Самойлов А.Н. Эпидемиология и методы лечения грибковых кератитов. Вестник офтальмологии. 2020;136(4):138–145. doi: 10.17116/oftalma2020136041138.

29. Saluja G, Sharma N, Agarwal R, Sharma HP, Singhal D, Kumar Maharana P, Sinha R, Agarwal T, Velpandian T, Titiyal JS, Satpathy G. Comparison of Safety and Efficacy of Intrastromal Injections of Voriconazole, Amphotericin B and Natamycin in Cases of Recalcitrant Fungal Keratitis: A Randomized Controlled Trial. Clin Ophthalmol. 2021 Jun 14;15:2437–2446. doi: 10.2147/OPTH.S301878.

30. O’Day DM. Selection of appropriate antifungal therapy. Cornea. 1987;6(4):238–245. doi: 10.1097/00003226-198706040-00002.

31. Hamill RJ. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs. 2013 Jun;73(9):919–934. doi: 10.1007/s40265-013-0069-4.

32. Muller GG, Kara-Jose N, Castro RS. Antifungals in eye infections: drugs and routes of administration. Rev Bras Oftalmol.2013;72(2);132–141. doi: 10.1590/S003472802013000200014.

33. Manzouri B, Vafidis GC, Wyse RK. Pharmacotherapy of fungal eye infections. Expert Opin Pharmacother. 2001 Nov;2(11):1849–1857. doi: 10.1517/14656566.2.11.1849.

34. Bhadange Y, Shah B, Takkar B, Sinha R. Review of Doses of Important Drugs in Ophthalmology. The Official Scientific Journal of Delhi Ophthalmological Society. 2011;21;23–27.

35. Ross M, Palomino AMF, Deschênes J. Fungal Keratitis Treatment & Management. 19.07.2019. Update 06.04.2023. URL: https://emedicine.medscape.com/article/1194167-treatment

36. Parchand S, Gupta A, Ram J, Gupta N, Chakrabarty A. Voriconazole for fungal corneal ulcers. Ophthalmology. 2012 May;119(5):1083. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.11.034.

37. Prajna NV, Krishnan T, Mascarenhas J, Rajaraman R, Prajna L, Srinivasan M, Raghavan A, Oldenburg CE, Ray KJ, Zegans ME, McLeod SD, Porco TC, Acharya NR, Lietman TM; Mycotic Ulcer Treatment Trial Group. The mycotic ulcer treatment trial: a randomized trial comparing natamycin vs voriconazole. JAMA Ophthalmol. 2013 Apr;131(4):422–429. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.1497.

38. Hoffman JJ, Yadav R, Sanyam SD, Chaudhary P, Roshan A, Singh SK, Singh SK, Mishra SK, Arunga S, Hu VH, Macleod D, Leck A, Burton MJ. Topical Chlorhexidine 0.2 % versus Topical Natamycin 5 % for the Treatment of Fungal Keratitis in Nepal: A Randomized Controlled Noninferiority Trial. Ophthalmology. 2022 May;129(5):530–541. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.12.004.

39. Prajna NV, Krishnan T, Rajaraman R, Patel S, Srinivasan M, Das M, Ray KJ, O’Brien KS, Oldenburg CE, McLeod SD, Zegans ME, Porco TC, Acharya NR, Lietman TM, Rose-Nussbaumer J; Mycotic Ulcer Treatment Trial II Group. Effect of Oral Voriconazole on Fungal Keratitis in the Mycotic Ulcer Treatment Trial II (MUTT II): A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2016 Dec1;134(12):1365–1372. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.4096.

40. Mundra J, Dhakal R, Mohamed A, Jha G, Joseph J, Chaurasia S, Murthy S. Outcomes of therapeutic penetrating keratoplasty in 198 eyes with fungal keratitis. Indian J Ophthalmol. 2019 Oct;67(10):1599–1605. doi: 10.4103/ijo.IJO_1952_18.

41. Hoffman JJ, Arunga S, Mohamed Ahmed AHA, Hu VH, Burton MJ. Management of Filamentous Fungal Keratitis: A Pragmatic Approach. J Fungi (Basel). 2022 Oct 11;8(10):1067. doi: 10.3390/jof8101067.

42. Chen X, Li X, Zhang X, Guo X, Qi X, Li S, Shi W, Gao H. Comparison of complications and visual outcomes between big-bubble deep anterior lamellar keratoplasty and penetrating keratoplasty for fungal keratitis. Clin Exp Ophthalmol. 2021 Aug;49(6):550–559. doi: 10.1111/ceo.13951.

43. Anwar M, Teichmann KD. Deep lamellar keratoplasty: surgical techniques for anterior lamellar keratoplasty with and without baring of Descemet’s membrane. Cornea. 2002 May;21(4):374–383. doi: 10.1097/00003226-200205000-00009.

44. Zheng Q, Zhang Y, Ren Y, Zhao Z, Hua S, Li J, Wang H, Ye C, Kim AD, Wang L, Chen W. Deep anterior lamellar keratoplasty with cross-linked acellular porcine corneal stroma to manage fungal keratitis. Xenotransplantation. 2021 Mar;28(2):e12655. doi: 10.1111/xen.12655.

45. Ting DSJ, Henein C, Said DG, Dua HS. Amniotic membrane transplantation for infectious keratitis: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021 Jun 21;11(1):13007. doi: 10.1038/s41598-021-92366-x.

46. Sharma A, Mohan K, Sharma R, Nirankari VS. Repositioning of pedicle conjunctival flap performed for refractory corneal ulcer. Middle East Afr J Ophthalmol. 2014 Jan-Mar;21(1):89–91. doi: 10.4103/0974-9233.124118.

47. Gulias-Cañizo R, Benatti A, De Wit-Carter G, Hernández-Quintela E, Sánchez-Huerta V. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Collagen Cross-Linking (PACK-CXL) Improves Outcomes of Treatment-Resistant Infectious Keratitis. Clin Ophthalmol. 2020 Dec 21;14:4451–4457. doi: 10.2147/OPTH.S284306.

48. Panda A, Krishna SN, Kumar S. Photo-activated riboflavin therapy of refractory corneal ulcers. Cornea. 2012 Oct;31(10):1210–1213. doi: 10.1097/ICO.0b013e31823f8f48.

49. Ченцова Е.В., Вериго Е.Н., Хазамова А.И. Дифференцированный подход к комплексному лечению язв роговицы. Офтальмология. 2018;15(3):256–263. doi: 10.18008/1816-5095-2018-3-256-263.

50. Каспарова Е.А., Федоров А.А., Бяо Ян. Клинические результаты модифицированного кросслиникинга в лечении гнойных кератитов и язв роговицы. Вестник офтальмологии. 2020;136(3):64–73. doi: 10.17116/oftalma202013603164.

51. Prajna NV, Radhakrishnan N, Lalitha P, Austin A, Ray KJ, Keenan JD, Porco TC, Lietman TM, Rose-Nussbaumer J. Cross-Linking-Assisted Infection Reduction: A Randomized Clinical Trial Evaluating the Effect of Adjuvant Cross-Linking on Outcomes in Fungal Keratitis. Ophthalmology. 2020 Feb;127(2):159–166. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.08.029.

52. Pellegrino F, Carrasco MA. Argon laser phototherapy in the treatment of refractory fungal keratitis. Cornea. 2013 Jan;32(1):95–97. doi: 10.1097/ICO.0b013e318256140e.

53. Khater MM, El-Shorbagy MS, Selima AA. Argon laser photocoagulation versus intrastromal voriconazole injection in treatment of mycotic keratitis. Int J Ophthalmol. 2016 Feb 18;9(2):225–229. doi: 10.18240/ijo.2016.02.07.

54. Khater MM. Amniotic Membrane Graft with Argon Laser Photocoagulation Versus Amniotic Membrane Graft with Tissue Debridement for Treatment of Mycotic Keratitis. Semin Ophthalmol. 2017;32(3):348–352. doi: 10.3109/08820538.2015.1090613.

55. Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Лизунов А.В., Вохминцев А.С., Вайнштейн И.А., Дежуров С.В. Оценка офтальмотоксического воздействия квантовых точек и биоконъюгатов на их основе в аспекте перспектив лечения резистентных эндофтальмитов. Экспериментальное исследование (1-й этап). Офтальмология. 2021;18(3):476–487. doi: 10.18008/1816-5095-2021-3-476-487.

56. Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Лизунов А.В., Вохминцев А.С., Вайнштейн И.А., Дежуров С.В., Марышева В.В. Оценка офтальмотоксического воздействия квантовых точек InP/ZnSe/ZnS 660 и биоконъюгатов на их основе в аспекте перспектив лечения резистентных эндофтальмитов. Экспериментальное исследование. Часть 2 (1-й этап). Офтальмология. 2021;18(4):876–884. doi: 10.18008/18165095-2021-4-876-884.

57. Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Лизунов А.В., Розанова С.М., Кырф М.В., Ткаченко К.А. Лабораторный анализ антиинфекционной активности квантовых точек и биоконъюгатов на их основе в отношении потенциальной глазной синегнойной инфекции. Экспериментальное исследование (часть 4). Офтальмология. 2022;19(2):429–433. doi: 10.18008/1816-5095-2022-2-429-433.

58. Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Дежуров С.В., Розанова С.М., Кырф М.В., Тимофеев В.Л. Перспективы применения наночастиц Ag(10 %):InP/ZnS MPA в лечении дрожжевых кератомикозов. Офтальмохирургия. 2022;4:66–73. doi: 10.25276/0235-4160-2022-4-66-73.

59. Пономарев В.О., Казайкин В.Н., Тимофеев В.Л, Ткаченко К.А. Екатеринбургский центр МНТК Микрохирургия глаза. Лекарственное средство для лечения резистентного грибкового кератита и способ его применения. Патент RU 2790703, 28.02.2023.